پژوهنده (مجله پژوهشي دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي)
تاريخ دريافت مقاله: 11/10/1390
سال هفدهم، شماره 5آذر، و پي ديدر پي 1391 89، صفحات 228 تا 233 تاريخ پذيرش مقاله: 20/12/1391
بررسي ميزان مشاركت ژن هاي دخيل در سرطان سلول هاي استروماي سينه
بر اساس تجزيه و تحليل نتايج ريزآرايه با استفاده از مدل رياضي
هادي آقاياري1، دكتر مجيد حسن پورعزتي*2، دكتر حميدرضا نويدي3، سعيد برجسته 1

كارشناس ارشد رياضي، گروه رياضي، دانشكده علوم پايه، دانشگاه شاهد
استاديار فيزيولوژي، گروه زيست شناسي، دانشكده علوم پايه، دانشگاه شاهد
-10921209131

دانشيار رياضي، گروه رياضي، دانشكده علوم پايه، دانشگاه شاهد چكيده
سابقه و هدف: سرطان سينه شايعترين نوع سرطان و عمده ترين دليل مرگ ناشي از سرطان در زنان سراسر دنيا است. تعيـين عوامـلمؤثر در اين بيماري يكي از دغدغه هاي جامعه پزشكي امروز است. عوامـل ژنتيكـي يكـي از مـؤثرترين عوامـل در بـروز سـرطان سـينههستند. برخي گزارشات پزشكي به طور انتزاعي به نقش برخي از ژن ها در اين بيماري اشاره كرده اند. در اين پژوهش با توجـه بـه عـدموجود اطلاعات كافي و معتبر براي مدل سازي رياضي درباره بيان ژن هاي شناخته شده در اين نوع سـرطان، اطلاعـات مـورد نيـاز بـرايمدل سازي درباره تغييرات بيان ژني از سايت NCBI جمع آوري گرديد.
مواد و روشها: اين پژوهش به روش توصيفي روي مجموعه داده هاي بيان ژني حاصل از تجزيه و تحليل ريزآرايه مربوط به 5 فرد سالم و 28 بيمار مبتلا به سرطان سلول هاي استروماي سينه موجود در سايت NCBI صورت گرفت. مـدل سـازي بـر روي بيـان 22277 ژن مرتبط با اين نوع سرطان صورت گرفت. در اين مدل، هر ژن به عنوان يك بازيكن در بازي TU در نظر گرفته شد و سهم مشـاركت هـريك از ژن ها در اين نوع سرطان محاسبه گرديد. سرانجام 200 ژن كه سهم بيشتري داشتند انتخاب و رتبه بندي شدند.
يافته ها: نتايج اين پژوهش دال بر اين هستند كه بيش از 200 ژن سهم مشاركتي بالايي در بروز اين نوع سرطان دارنـد ، امـا تغييـر دربيان ژن هاي SLC23A2 ،DDR1 و PADI2 به ترتيب بالاترين سهم مشاركت در بـروز سـرطان در سـلول هـاي اسـتروماي سـينه را درمقايسه با ديگر ژن ها در اين نوع سرطان دارا مي باشند.
نتيجه گيري: به نظر مي رسد كه تغيير در بيان تعدادي از ژن ها در اين نوع سرطان به وقوع مي پيوندد. در تأييد يافته ما، نقش تغيير در بيان ژن هاي DDR1 و PADI2 در بروز اين نوع سرطان به طور تجربي در پژوهشهاي قبلي نشان داده شده است. اما اين پژوهش از نظر رتبه بندي بيان ژن هايي كه در سرطان سينه دچار تغيير مي شوند، منحصر به فرد است. اين رتبه بندي بيان ژني داراي ارزش پشـتيبانيبالايي در تصميم گيري براي تشخيص و درمان سرطان است. تصميم گيري نهايي در ارتباط با صحت طبقـه بنـدي مـا منـوط بـه نتـايجپژوهشهاي تحليلي در ارتباط با تعيين سهم ژن هاي دخيل در بروز سرطان سينه است.

-18286234822

واژگان كليدي: نئوپلاسم هاي پستان، بيان ژن، تجزيه و تحليل ريزآرايه، نيم رخ بيان ژن، روشهاي پشتيباني تصميم گيري لطفاً به اين مقاله به صورت زير استناد نماييد:
Aghayari H, Hassanpuor-Ezatti M, Navidi HR, Barjesteh S. Determination of priority and contribution rate of genes involved in breast stromal cells cancer on the basis of microarray analysis by mathematical modeling. Pejouhandeh 2012;17(5):228-33.

0مقدمهF1
اهميت روزافزون بررسي تغييرات بيان ژن هـا در ايجـاد انـواعمختلف سرطانها و ظهور روشـهاي بيوتكنولـوژي جديـد باعـثش ده اس ت ك ه در س الهاي اخي ر در مطالع ات مرب وط بـه

*نويسنده مسؤول مكاتبات: دكتر مجيد حسن پورعزتي؛ تهران، اتوبان خلـ يج فــارس، روبــروي حــرم مطهــر حضــرت امــام خمينــي (ره)، دانشــگاه شــاهد ، صندوق پستي: 18155/1؛ پست الكترونيك: [email protected]

سبب شناسي اين بيماري، چنين مطالعات مولكـولي از اهميـتويژه اي برخوردار شوند. سرطان سينه شـايعت رين نـوع سـرطاندر زنان سراسر دنيا است و علت عمده مرگ ناشـي از سـرطاندر زنان محسوب مي شود (1). اولين بـار پژوهشـگران انسـتيتومل ي بهداش ت مح يط در امريك ا(National Institute of Environmental Health Sciences) يــا( NIEHS) در ســال 1994 اولين ژن مرتبط با سـرطان سـينه را كشـف و گـزارشكردند (2). پس از آن محققين نقش عوامل خطرسـاز ژنتيكـيمتعددي را در اين سرطان شناسايي كردند. در گذشـته اغلـبپژوهشهاي مربوط به مطالعه ارتباط ميان بيان ژن بـا سـرطان ،منحصر به بررسي ارتباط يك ژن با اين بيماري بود؛ در نتيجـهاستفاده از نتايج چنين مطالعاتي بسيار محدود بود و دسـتيابيبه تصويري كلي از عملكرد و برهمكنش ژن ها و تعيين اهميت تغييرات ژن هاي دخيل ديگر نيز بسيار دشوار مي شد (3). طبعاً تداوم سرطان سينه با متاستاز، مرگ بيماران را بدنبال دارد (4 و 5). امــا امــروزه فنــاوري ريزآرايــه( Microarray) فرصــت گرانبهــايي را بــراي دانشــمندان فــراهم آورده اســت تــا بــااندازه گيري ميزان mRNA توليدي در هر سلول، ميـزان بيـاناختصاص ي ژن ه ا را س نجيده و در ص ورت ل زوم ب ا يك ديگر مقايسه كنند.
سرطان سينه هم در سلول هاي اپي تليال و هم در سلول هـاياستروماي بافت سينه گزارش شده است. سلول هـاي اسـتروما،سلول هاي بافت همبندي هستند كه فعل و انفعال ميان آنهـا وسلول هاي توموري نقش مهمـي در رشـد و پيشـرفت سـرطانبازي مي كند (6). به تازگي مشخص شده است كـه سـلول هـايموجود در بافت استروما نقش مهمتري در ايجاد سرطان بـازيمي كنند. برخي از فاكتورهاي دخيل در رشد سـلول هـاي ايـنبافت عملكردي دوگانه دارند: در بعضي موارد، از بـروز سـرطانسينه محافظت كرده و در بعضي ديگر از موارد، باعث بـروز آنمي شوند (7). لذا در اين پژوهش اثر تغييرات بيان ژني اين نوع سلول ها را در بروز سرطان سينه با استفاده از تجزيه و تحليل ريزآرايه و به كمك يك مدل رياضي مورد بررسي قـرار داديـ م .اما به دليل عدم دسترسي به اطلاعات مورد نياز در اين ارتباط در كش ور، از اطلاع ات موج ود در س ايت ب ينالملل ي NCBI مربوط به سال 2004 براي انجام اين پژوهش استفاده شد.
نظريه رياضياتي معروفي به نام نظريه بـازي ( Game theory) وجود دارد كه به حل مدل هايي مي پردازد كه نيـاز بـه در نظـرگرفتن فعل و انفعالات ميـان چنـد تصـميم گيرنـده دارد. ايـنتصميم گيرندگان را بازيكنان بازي مي نامند. نظريه بازي زمـانيكاربرد دارد كه چندين تصميم گيرنـده در نتيجـه يـك مسـأله دخال ت داش ته باش ند و تص ميمهاي آنه ا ب ر عملك رد كل ي مجموعه اثر بگذارد. اين شرايط بسيار شبيه به عملكرد حاصـلاز بيان ژن هاي مختلف در هموستاز سلولي است. ما قبلاً نيز با استفاده از اين نظريه به بررسـي و ارزيـابي برخـي فرآينـدهايبيولوژيك پرداخته ايم (8 و 9). نظريه بازي به دو دسـته اصـليبازيهاي همكارانه و غيرهمكارانه تقسيم مي شود. اگـر بازيكنـاندر حين انجام بازي پيرامـون انتخـاب يـك اسـتراتژي بـا هـمهمكاري كنند و همچنين يك توافق قابل اجـرا و عملـي بـينبازيكنان وجود داشته باشد، بـازي را همكارانـه و در غيـر ايـن صورت آنرا غير همكارانه مي نامند( 10). نـوع خاصـي از بـازيهمكارانه در اين پژوهش به كار گرفته شـده اسـت كـه بـه آنبازي با مطلوبيت قابل انتقال( Transferable utility game) يـابازي TU مي گويند. در حقيقت در اين نوع بازي، درآمد حاصل از ائتلاف بازيكنان به شكل دلخواهي بين اعضا تقسيم مي شود .
در اينجا منظور از لفظ درآمد در واقع ميـزان ارتبـاط ژن هـاييك ائتلاف با سرطاني شدن سلول ها است.
تئوري بازي در مطالعات قبلي بر روي ژن ها نيز مورد استفاده قرار گرفته است (11). فرضيه ما در اين پژوهش اين است كـهنوعي بازي همكارانه بر بيان ژن هـا در ارتبـاط بـا بـروز پديـدهسرطان حاكم است و ژن ها به عنوان بازيكنان اين بازي در نظر گرفته مي شوند. لذا ابتدا دو ماتريس بيان، جهت ارزيابي نتيجه آزمايش ريزآرايه تشكيل مي دهيم؛ سپس تابع مشخصه بازي را يافته و در نهايت سهم مشاركت هر يك از ژن هـا را بـه عنـوانمعياري از توان هر ژن در تحريك تكثير سلولي و بروز سرطان محاسبه مي كنيم.

مواد و روشها
پژوهش به روش توصيفي انجام گرفت. همه داده هاي ريزآرايه مورد استفاده در اين پـژوهش از سـايت مركـز ملـي اطلاعـاتبيوتكنولــوژي آمريكــا( NCBI) گرفتــه شــده انــد (12). ايــن اطلاعات مربوط به داده هاي 33 نفر مي باشد كه 5 فرد سـالم و28 نفر از آنها مبتلا بـه ايـن نـوع سـرطان مـي باشـند. سـپسمدل سازي بر اساس نظريه بازي به ايـن شـرح تـدوين شـده وسهم مشاركتي در محيط Matlab محاسبه شد.
بازي TU به صورت دوتايي (,N v)، تعريـف مـي شـود كـهN مجموعه متناهي از بازيكنان يا ژن ها را نمايش مي دهـد و تـابع
مشخصه( Characteristic function) ايـن بـازيv:2N →R است. اگر يك مشاركت ژني را در بازي در نظر نگيريم، در ايـن صورت مقدار تابع مشخصه آن را مساوي صفر قرار مـي دهـيم .
گروه ژن هايي را كه با هم در بروز يك بيماري همكـاري دارنـديك ائتلاف( T) مي نامند .()v T ارزش اين ائتلاف مـي باشـد ودر واقع مقداري است كـه از ائـتلافT بـين ژن هـا بـه دسـتمي آيد و از ائتلاف مكمل آن يعني( N-T) صرف نظر مـي شـود.اما در ادامه به تمام ائتلاف هاي ژني در اين مدل، مقداري بـينصفر و يك نسـبت داده مـي شـود كـه اصـطلاحاً بـه ايـن نـوعمدل سازي، بازي صفر و يك نيز گفته مي شـود. خـانواده همـهبازيهاي صفر و يك را با ???? نمايش داده كه ???? زيرمجموعـه اي از ???? است ( ????⊂????) و ???? نيز خانواده همه بازيهـايTU اسـت.
فرض كنيـد????⊂???? نيـز زيرخـانواده اي از بازيهـايTU باشـد،خانواده بازيهاي TU كه در آن ???? داراي N بازيكن اسـت را بـهصورت

نمـايش مـي دهنـد (13). بـراي هـر ائـتلافغيرتهي از ژن هاي S و هر i كه يكـي از بازيكنـان بـازي اسـتمفهـ وم ()m v Si( , ) = v S( { })i −v S را سـ هم حاشـ يه اي بازيكن i در ائتلاف S مي گويند.
(Payoff vector ) ـردار بـازدهييـا ب (Allocation )تخصـيص
∈ (xi i N) در ب ازي (,N v)، ب رداري درRN اس ت ك ه س هم
مشاركت ژن ها را توصيف مـي كنـد. تخصـيصxi i N) ∈ ∈RN ) كارآمد است، اگر مجموع سهم هاي مشاركت ژن هـا، بـا مقـدارتابع مشخصه ائتلاف كل ژن ها برابر باشد. جـواب ايـن تـابع درخانواده بازي هاي TU به صورت تابعي تعريف مي شود كه به هر بازيكن يك تخصيص، نسبت مي دهد. جواب حاصل از حل اين تابع در مدل بازي همكارانه بـا مطلوبيـت قابـل انتقـال، همـانسهم مشاركتي است كه در اين پژوهش به دنبال محاسـبه آنهستيم.
سهم مشاركت راهي براي توزيـع درآمـد يـا نتيجـه كلـي درائتلاف كل، ميان ژن ها است و به هر ژنi∈ N ميانگين سـهم حاشيه اياش را به صورت زير اختصاص ميدهد (14):
(1)
.
80973-350847

)
14
(
.

)

14

(

.

=N nكه در آن

تدوين مدل به صورت يك مـدل بـازي بـراي تجزيـه وتحليل يافته هاي ريزآرايه
حال مفاهيم مـدل رياضـي بـر اسـاس اطلاعـات بيولـوژيكيتكمي ل و محاس به م يش وند. ف رض كني د{G ={1,2,…,n مجموعـهn ژن و{SR ={1,2,…,r مجموعـهr نمونـه س الم و {SD ={1,2,…,d مجموعه d نمونه بيمار باشد؛ هدف آزمايش ريزآرايه، نسبت دادن يك پروفايل بيـاني(Expression profile) ∈(aij i G) به هر نمونـهj∈SR SD اسـت؛ يعنـيaij ∈R مقدار بيـان مربـوط بـه هـر ژنi در نمونـهj اسـت. مجموعـهداده هــاي آزمــايش مــي توانــد بــه شــكل دو مــاتريس بيــان
نشان داده شـود كـه ASD = (Aj ) j S∈ D و ASR = (Aj ) j S∈ R
230/ دوماهنامه پژوهنده بررسي ميزان مشاركت ژن هاي دخيل در سرطان سلول هاي …
در آن انـ ديس j نمايـ انگر يـ ك سـ تون اسـ ت. چنـ دتايي>E =< G S, R,SD, ASR , ASD را به عنـوان وضـعيت عملـي
ريزآرايـه ( Microarray experimental situation) يـا ( MES) مي شناسند. جهت پي بردن به اين مسأله كه چـه ژن هـايي درنمونه هاي بيمار به طور غير نرمال بيان شـده انـد از يـك روشتفكيك كننده (Discriminate method) استفاده مي شود و بـههر ژنi∈G كه در نمونهj∈SD بيان غير نرمال دارد، مقدار يك و به ژني كـه بيـان نرمـال دارد، مقـدار صـفر نسـبت داده مي شود؛ بدين ترتيب پروفايل بيان صفر و يـك نمونـهj∈SD به شكل بردار ∈(B j = (Bij i G نمايش داده مي شود (15). روش تفكيك كننده نيز به صورت نگاشت m تعريف مي شـود كـه بـههر پروفايل بيان نمونه بيمار، پروفايل بيان صفر و يك متنـاظربا آن را نسبت مي دهد (16). بنابراين همه اطلاعـات در مـوردتفاوت بيان نمونه هاي بيمـار نسـبت بـه سـالم را مـي تـوان بـا
م اتريس بي ان ص فر و ي كBE m, ∈{0,1}G S× D نم ايش داد (17). به طور خلاصه مـي تـوان وضـعيت عملـي ريزآرايـهE و روش تفكيك كننـدهm را بـا مـاتريس ,BE m نمـايش داد. درادامه يك روش تفكيك كننده سـاده همـراه بـا يـك مـاتريس
,BE m ارائه كرده و تابع مشخصه بازي را مشخص مي كنيم.

(2)

1 if Aij ≥ max j∈{1,…, SR }AijSR
2392965-223831

(m A(j, ASR ))i = or Aij ≤ min j∈{1,…, SR }AijSR

0 otherwise.

101 BE m, =011
110
001
اكنون از مفهوم ميانگين تعداد نمونه هاي توموري كه به علت بيان غير نرمال گروهي از ژن ها ايجاد شده اند، بـه عنـوان تـابعمشخصه بازي استفاده مي شـود. فـرض كنيـدa∈{0,1}n كـه 2,…{,1}∈n، در اين صورت محمـلSupport(a)) a ) كـه بـاsp(a) نمـــايش داده مـــي شـــود، بـــه صـــورت مجموعـــهsp( )a ={i∈{1,…, }|nai =1} تعريـف مـي ش ود. بـا در نظ رگرفتن BE m, ∈{0,1}G S× D ، بازي ميكرواري به صـورت بـازي(,N v) تعريف مي شود كه در آن N مجموعه بازيكنان مدل يـامجموعه ژن هاي در نظر گرفتـه شـده اسـت و تـابع مشخصـه،براي هر ائتلاف ∅{}\T ∈2N به صورت زير تعيين مي شود:
(3)

2519011-44952

v T( ) = Θ( )T
SD
1818711-36552

كــــ ه در آنΘ( )T ، تعــــ داد اعضــــ اي مجموعــــ ه
k ∈Θ( )STD هــر ={k بــراي∈SD | sp(BE m, B(E mk,))( ))vk(∅ =)⊆ T0,sp(همچنــينBE m, ( ))k اســت و≠∅} .(17) (است BE m, ام ماتريس k نمايانگر ستون
1 0 1 BE m, =0 1 1
110

با توجه به مـاتريس 001 نتيجـه مـي شـود:
.sp(BEm, (1))={1,3}, sp(BEm, (2))={2,3}, sp(BEm, (3))={1,2,4} ،({1,2,3,4},v) تـــ ابع مشخصـــ ه بـــ ازي ميكـــ رواري
و v(1) = v(2) = v(3) = v(4) = 0
وv(1,2,)3 = 23 و v(1,2) = v(1,4) = v(2,4) = v(3,)4 = 0

وv(1,3) =v(2,3) =v(1,3,4) =v(2,3,4) =v(1,2,)4 =
1= 4(,3,2,1)v و سهم مشاركت اين بازي نيز است. تفسير يافتـه هـاي ايـن محاسـبات نشـان مـي دهـد كـهمهمترين تغييرات بيان ژني در اين بيماري در ژن شـماره سـهرخ مي دهد و بيان ژن هـاي اول و دوم بـه يـك ميـزان در ايـنشرايط تغيير مي كنند و در نهايت ژن چهارم در مرتبه بعدي از نظر تغييرات بيان ژني قرار مي گيرد (17).

يافته ها
13911682443545سهم مشاركت هر يك از 22277 ژن ارزيابي و تغييرات سـطحبيان آنها بعد از مدل سازي در افراد سـالم و سـرطاني محاسـبه ومقايسه شد. اما به دليل محـدوديت در نمـايش سـهم مشـاركتتم امي اي ن ژن ه ا، فق ط 200 ژن ك ه ب الاترين مق دار س هم مشاركت را در ايجاد اين نوع سـرطان بـر حسـب محاسـبات مـاكسب كرده انـد، در شـكل 1 نمـايش داده شـده انـد. بـر حسـبمحاسبات و مدل ارائه شده در اين مقاله بالاترين عدد براي سهم مشاركتي ژن هـا اسـت. اسـامي 20 ژنـي كـهبالاترين سهم مشاركت را داشـتند نيـز در جـدول 1 ارائـه شـدهاست.

شكل1: تغييرات سهم مشاركت براي 200 ژني كه بالاترين سهم مشاركت را در اين نوع سرطان دارا مي باشند

Gene
identifier DDR1 SLC23A2 PADI2 IGJ IGKC LOC100126
583 RPL9 CYTH1 CEACAM5 KIT
Contribution rate 1/336 1/336 1/336 1/336 1/336 1/336 1/305 1/305 1/293 1/293
Gene
identifier DYRK
1A XAB2 RPL10
L CDH
3 TSSK
2 HADH DEF8 COL4A6 ZFP91CNTF ITGA
6
Contribution rate 1/290 1/290 1/286 1/286 1/285 1/285 1/281 1/278 1/277 1/275
جدول1: اسامي 20 ژني كه بالاترين سهم مشاركت( 4−10×) را در ارتباط با سرطان در سلول هاي استروماي سينه نشان دادند

232/ دوماهنامه پژوهنده بررسي ميزان مشاركت ژن هاي دخيل در سرطان سلول هاي …

بحث
مقايسه سهم مشاركت بيـان ژنـي در سـلول هـاي اسـترومايسينه بين افراد سالم و مبتلا به اين نوع سرطان نشان داد كـهسهم مشاركت بيان ژن هـا در افـراد بيمـار، حـالتي متفـاوت ازافراد سالم داشته و اين دال بر بـروز تغييـرات در بيـان ژنـي ونقش آن در رشد و پيشروي بيماري سرطان سينه است. شكل 1 نشان دهنده اين نكتـه اسـت كـه سـهم مشـاركتي ناشـي ازميزان بيان بـيش از 200 ژن در ايـن بيمـاران، بـالاتر از افـرادطبيعي بوده و اين امر مي تواند دليلـي بـر پيچيـدگي بـيش ازاندازه تغييرات بيان ژني در سرطان سينه فقط در ايـن نـوع ازسلول ها باشد. همچنين در جدول 1 نشان داده شده است كـهژن DDR1 در اي ن بيم اران داراي بيش ترين س هم مش اركت است كه اين نتيجه با يافتـه هـاي تجربـي دانشـمندي بـه نـامكاسترو سانچز و همكارانش در سال 2011 ميلادي در ارتبـاطبا تغيير در بيان اين ژن در سلول هـاي سـرطاني نيـز مطابقـتدارد (18). اي ن ژن ك ه ژن كدكنن ده (discoidin domain receptor tyrosine kinase 1) است تقريباً در تعـداد زيـادي ازفعاليتهاي زيستي سلول هاي بدن نقـش داشـته و بيـان آن دربرخي از سرطانها به شدت تشـديد مـي شـود (19). همچنـينسهم ژن SLC23A2 در بروز سرطان سينه ناشي از سلول هاي استروما، توسط نتايج دانشمندي بـه نـام وبـر و همكـارانش درسال 2006 به تأييد رسيده است (20). البته تاكنون در مـوردبررسي اثر تغيير همزمان بيـان ايـن دو ژن در ارتبـاط بـا ايـنس رطان مطلب ي ب ه چ اپ نرس يده اس ت . ژن مرتب ه س وم (PADI2) نيز در بروز سرطان سينه داراي نقش حائز اهميتـيبوده و پژوهشگري به نام Herschkowitz و همكارانش در سال 2007 ارتباط اين ژن را با ژن DDR1 در سرطان سـل ول هـاياستروماي سينه گزارش كرده اند. همچنين، ايـن دانشـمند بـراهميت تغيير در بيان اين دو ژن در ايـن نـوع سـرطان تأكيـددارد (21). ولي مقاله اي كه بـه بررسـي همزمـان تغييـرات دربيان هر سه ژن پرداخته يا آنها را با هم مقايسـه و رتبـه بنـديكند در دست نمي باشد. لذا ما بر اسـاس يافتـه هـاي حاصـل ازتجزيه و تحليل ريزآرايـه ايـن ژن هـا در سـلول هـاي سـرطانياستروماي سينه، ترتيب جديدي از تغييرات در بيان اين ژن هـارا براي بروز اين نوع سرطان پيشنهاد مي كنيم كه اميـد اسـتبتواند راهگشايي براي آزمايشهاي تجربي آتـي در ايـن ارتبـاطباشد.

نتيجه گيري
در مجم وع، ب ر اس اس يافت ه ه اي محقق ين بي ان ب يش از 22000 ژن در سرطان سينه دچار تغييـر مـي شـو ند، ولـي بـراساس محاسبه سهم مشاركت آنها به نظر مي رسد كه 200 ژن از اين ژن ها داراي سهم بالايي در بروز اين بيماري هستند، كه از اي ن ب ين ژن ه اي SLC23A2 ،DDR1 و PADI2 ب الاترين سهم را دارا مي باشند.
REFERENCES
120891183284

Hauner D, Janni W, Rack B, Hauner H . The effect of overweight and nutrition on prognosis in breast cancer. Dtsch Arztebl Int 2011;108(47):795-801.
Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994;266(5182):66-71.
Hedenfalk IA, Ringnér M, Trent JM, Borg A. Gene expression in inherited breast cancer. Adv Cancer Res 2002;84:1-
34.
Yancy HF, Mason JA, Peters S, Thompson CE, Littleton GK, Jett M, et al. Metastatic progression and gene expression between breast cancer cell lines from African American and Caucasian women. J Carcinog 2007; 6: 8.
Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM, Bos PD, Shu W, Giri DD, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature 2005;436(7050):518-24.
Casey T, Bond J, Tighe S, Hunter T, Lintault L, Patel O, et al. Molecular signatures suggest a major role for stromal cells in development of invasive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2009;114(1):47-62.
Wiseman BS, Werb Z. Stromal effects on mammary gland development and breast cancer. Science 2002;296(5570):1046-9.
Doosthosseini E, Navidi HR, hassanpour-ezatti M. Comparison of AHP and game theory methods to determine optimal dose of atorvastatin in CHD patients. Adv Stud Biol 2011;3(1):25-33.
Shahverdian M, Navidi HR, hassanpour-ezatti M. Expanded game theory based decision making for medication of essential hypertensive patients. Appl Math Sci 2011;5(21):1001-6.
Osborne MJ. An introduction to Game Theory. Oxford University Press; 2003. p. 465-78.
Moretti S, Vasilakos AV. An overview of recent applications of game theory to bioinformatics. Info Sci .22-2134:)22(081;0102
Benson DA, Karsch-Mizrachi I, Lipman DJ, Ostell J, Wheeler DL. GenBank: update. Nucleic Acids Res. 2004 Jan 1;32(Database issue):D23-6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
Peters H. Game theory: A multi-leveled approach. Springer; 2008. p.100-200.
Peleg B, Sudhölter P. Introduction to the theory of cooperative games. 2nd ed. Berlin: Springer; 2007.
Fragnelli V, Moretti S. A game theoretical approach to the classification problem in gene expression data analysis. Comput Math Appl 2008;55(5):950-9.
Shmulevich I, Zhang W. Binary analysis and optimization-based nor-malization of gene expression data. Bioinformatics 2002;18(4):555-5.
Lucchetti R, Moretti S, Patrone F, Radrizzani P. The Shapley and Banzhaf values in microarray games. Comput Oper Res 2010;37(8):1406-12.
Castro-Sanchez l, Soto-Guzman A, Guaderrama-Diaz M, Cortes-Reynosa P, Salazar EP. Role of DDR1 in the gelatinases secretion induced by native type IV collagen in MDA-MB-231 breast cancer cells. Clin Exp Metastasis 2011;28(5):463-77.
Kim HG, Hwang SY, Aaronson SA, Mandinova A, Lee SW. DDR1 receptor tyrosine kinase promotes prosurvival pathway through Notch1 activation. J Biol Chem 2011;286(20):17672-81.
Weber F, Shen L, Fukino K, Patocs A, Mutter GL, Caldes T, et al. Total-genome analysis of BRCA1/2-related invasive carcinomas of the breast identifies tumor stroma as potential landscaper for neoplastic initiation. Am J Hum Genet 2006;78(6):961-72.
Herschkowitz JI, Simin K, Weigman VJ, Mikaelian I, Usary J, Hu Z, et al. Identification of conserved gene expression features between murine mammary carcinoma models and human breast



قیمت: تومان

دسته بندی : پزشکی

دیدگاهتان را بنویسید