پژوهن ده (سال شانزمجله دهم، شمارهپژوهشي 2خرداد، و پي تير دانشگاهدر پي 1390علوم 80، پزشكي صفحات 79شهيد تا 82 بهشتي) تاريختاريخ پذيرشدريافت مقالهمقاله:: 1524/6//6/13891389

بررسي فراواني افزايش بيان ژن ERCC1 و رابطه آن با پاسخ درماني به كمورادياسيون حاوي پلاتينيوم در بيماران مبتلا به سرطان سرويكس
دكتر شكيبا محبيتبار1*،دكتر اسداله عليدوستي2، دكتر احمد عامري2، دكتر عيسي صالحي3، ناصر ولايي4، دكتر مرتضي طباطباييفر2، دكتر نادره بهتاش5، مژگان قائدي6، هايده نامداري6

گروه راديوتراپي انكولوژي، بيمارستان امام حسين، دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي
استاديار، گروه راديوتراپي انكولوژي، بيمارستان امام حسين، دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي
استاديار، گروه ايمونولوژي، دانشگاه علوم پزشكي تهران
عضو هيأت علمي، دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي
استاد، گروه جراحي زنان و زايمان، دانشگاه علوم پزشكي تهران
كارشناس ارشد، گروه ايمونولوژي، دانشگاه علوم پزشكي تهران

چكيده
سابقه و هدف: درمانهاي رايج براي سرطان سرويكس مبتني بر كموراديوتراپي با پايه پلاتينيوم ممكن است تحت تأثير ويژگيهاي ژني هر بيمار باشد. توجه به اين ويژگيها ميتواند پاسخ درماني مناسبتر و يا پرهيز از كموتراپي غير ضروري را به دنبال داشته باشد. از آنجـاكه افزايش بيان ژنERCC1 در برخي از مطالعات با پاسخ درماني به كموتراپي در برخي از تومورها ارتباط داشـته اسـت، ايـن تحقيـق جهت بررسي پاسخ و يا عدم پاسخ به درمان نسبت به مواجهه با ژن ERCC1، انجام گرفت.
مواد و روشها: تحقيق به روش cross sectional روي 32 بيمار مبتلا به سرطان سرويكس كه تحت كمورادياسيون قرار گرفتـه بودنـدانجام گرفت . بافت سرطاني از نمونههاي بيوپسي شده به دست آمد و با روشPCR از نظر بيـان ژنERCC1 ارزيـابي شـد. بـر اسـاسنتيجه بررسي ژن مذكور بيماران در دو گروهERCC1 مثبت وERCC1 منفي قرار گرفتند و پاسخ درماني در دو گروه مذكور با يكديگر مقايسه و OR آن تعيين گرديد.
يافته ها: ميانگين سن بيماران مورد بررسي، 12±6/56 سال بود. 75% پاسخ به درمان داشتند و بيماراني كه پاسخ به درمـان نداشـتند8/2 برابر بيشتر از آنهايي كه پاسخ به درمان داشتند، در مواجهه با ژن ERCC1 بودند (8/2OR=).
نتيجهگيري: به نظر ميرسد كه وجود ژنERCC1 در بافت تومورال مي توانـد در پـيش بينـي پاسـخ درمـاني بـه كموراديـوتراپي بـا پلاتينوم كمك كننده باشد. مطالعات بيشتر در اين خصوص براي رسيدن به نتايج قطعيتر پيشنهاد مي شود.
-19018241914

واژگان كليدي: ژن ERCC1، كموراديوتراپي، درمانهاي تركيبي، پلاتينيوم، سرطان سرويكس لطفاً به اين مقاله به صورت زير استناد نماييد:
Mohebi Tabar S, Ali Doosti A, Ameri A, Salehi E, Valai N, Tabatabaee Far M, Behtash N, Ghaedi M, Namdari H.
Prevalence of ERCC1 overexpression and its relation with response to Cisplatin-based chemoradiation in cervical
cancer. Pejouhandeh .28-97:)2(61;1102

مقدمه1
درمان سرطان سرويكس به عنوان يكي از سرطانهاي رايج درزنــان، بــر اســاس ســايز تومــور، مرحلــه بيمــاري، تــابلوي

* نويسنده مسؤول مكاتبات : دكتـر شـكيبا محبـي اتبـ ر؛ تهـران ، بلـوار كـشاورز،بيمارستان امام خميني، مركز تحقيقـات سـرطان، انـستيتو كا نـسر ايـران، صـندوقپــستي 394- 14195؛ تلفــن: 88592289-21-98+؛ پــست الكترونيــك :
[email protected]

هيستولوژيك، درگيري لنفنودها، عوامل خطر براي جراحي يـاراديوتراپي و ترجيح بيمار، ميتوانـد جراحـي و يـا راديـوتراپيموضعي با يا بدون كموتراپي باشد. به طور معمـول سـرطانهايMicroinvasive با تهاجم كمتر از 3 ميلي متـر (stage IA) بـاجراحي كنسروا تيو (4-1)، سرطانهاي مهاجم در مراحـل اوليـه(IB1 و stage IA2) و بعضي از تومورهاي كوچك (stage IIA) با هيستركتومي راديكال و يا راديوتراپي، و سرطانهاي پيشرفته(stage IVA تـ ا stage IB2) بوسـيله راديـوتراپي همزمـان بـاكموتراپي درمان مي گردند (514-).
با توجه بـه اينكـه سـرطان دهانـه رحـم يكـي از علـل مهـممرگ ومير زنان در كـشورهاي در حـال توسـعه اسـت، درمـانص حيح و پيگي ري مـنظم اي ن بيم اران از اهميـت ويـ ژهاي برخوردار است . در اين خصوص مهمترين نگرانـي و دغدغـه دربيماراني كه تحـت درمـان بـا راديـوتراپي و كمـوتراپي حـاويپلاتينيوم قرار دارند، عدم پاسخ درماني مناسب است كه نهايتاً منجر به مرگ بيمار ميشود (15).
متابوليسم داروهـاي سايتوتوكـسيك از فاكتورهـاي ژنتيكـي تأثير ميپذيرد و تفاوتهاي مهمي در متابوليـسم دارو در ميـانافراد و نژادهاي مختلف وجود دارد. بهينه كردن كمـوتراپي بـااستفاده از ماركرهاي پيشگويي كننده كموسنسيتيويتي مثـلماركرهاي فارماكولوژنوميك ميتواند به بهبـود نتـايج درمـانيكمك كنـد و پزشـك قـادر خواهـد بـود بـر اسـاس اطلاعـاتبيولوژيك مولكولي هر تومور با دقت بيـشتري درمـان مناسـببراي هر بيمار را انتخاب نمايد (16).
در مطالع هاي كـه توسـط Vilmar و همكـاران در دپارتمـان انكولوژي دانشگاه كپنهاك در دانمارك در سـال 2008 انجـامشد، ارتباط ميان ژنERCC1 با پاسخ بـه شـيمي درمـاني بـاپلاتينيوم در مبتلايان به سرطان ريـه از نـوعnon-small cell بررسي گرديد. اين مطالعه نوعي مطالعه متاآناليز و مبتنـي بـر34 مط العه قبلي كه از سال 1996 تا 2008 انجـام شـده بـود ، ميباشد. نتايج اين مطالعه نشان داد بيمـاران بـا سـطح پـايينبيان ژنERCC1 بـه طـور معنـي داري از شـيمي درمـاني بـاپلاتينيومها سود بردهاند و ميزان پاسخ درمانيشان بيشتر بود وپاسخ به شيمي درماني با پلاتينيـوم بـا بيـان كمتـرERCC1 رابطه مستقيم داشت. نهايتاً مقاله بيان كرد كه ERCC1 نقشمهمي را بـه عنـوان تومـور مـاركر در طراحـي برنامـه شـيميدرماني بيماران كانسر ريه از نوع non-small cell دارد (18).
در اين خصوص اين سؤال مطرح ميگـردد كـه آيـا در مـوردسرطان سرويكس بيان اين ژن بـا مقاومـت يـا پاسـخ درمـانينامناسب به كموراديوتراپي همراه است يـا خيـر؟ بـا توجـه بـهاهميت دستيابي بـه پاسـخ درمـاني مطلـوب در مبتلايـان بـهسرطان دهانه رحم و با توجه به ضـرورت دسـتيابي بـه پاسـخسؤال مطرح شده در بالا و عدم انجام مطالعه بـر روي ايـن ژندر ايران ، اين مطالعـه طراحـي و در سـالهاي 1389-1386 دربخش راديوتراپي انكولوژي بيمارستان امام حسين انجام گرفت.

80/ دوماهنامه پژوهنده بررسي فراواني افزايش بيان ژنERCC1 رابطه آن با …
مواد و روشها
تحقيق با طراحـيcross sectional انجـام گرفـت. جمعيـتمورد تحقيق عبارت بودند از مبتلايان به سرطان سرويكس بـاتشخيص پاتولوژي كه براي درمان به بيمارستان امـام حـسينمراجعه كرده بودند . بيماراني كه قبلاً تحت عمل هيستركتوميقرار گرفته بودند از مطالعه حذف شدند. تحقيق روي 32 بيماركه به طور مستمر مراجعه نمودند انجام گرفت.
همه بيماران بـا روش درمـاني اسـتاندارد بخـش راديـوتراپيانكول وژي تحــت درمــان كمورادياســيون بــا ســيس پلاتــين 2mg/m 40 يكبار در هفته و راديوتراپي اكسترنال چهـار فيلـدباكس با دوز 4500 تا 5000 سانتيگري و براكيتراپي بـا دوز2000 تا 2500 سانتي گري قرار گرفتند. ميزان پاسخ به درمان بر اساس اطلاعات پرونده بر اسـاس معاينـه توسـط متخـصصژنيكواونكولوژي و يـا بـا تـصويربرداري، حـداقل 3 مـاه بعـد ازخاتمه درمـان بدسـت آمـد و در بيمـاراني كـه پـس از شـروعمطالعه وارد طرح شدند نيز پاسخ باليني با اين دو روش 3 مـاهبعد از خاتمه كمورادياسيون ارزيابي شد.
بلوكهاي پاتولوژي مربـوط بـه بيوپـسي سـرويكس بيمـاران جهــت بررســي تغييــرات بيــان ژنERCC1 بــا روش PCR بررسي گرديد . اين روش بررسي بيـان ژن، روش اسـتاندارد درمقالات قبلي بود (16 و 17).
پاسـخ بـه درمـان در نمونـ ههـا و فراوانـي ژن ERCC1 در
نمونه ها تعيين و ميزان واقعي آن (Confidence-Interval: CI) با احتمال 95% در جامعه برآورد گرديد. پاسخ و عدم پاسخ بـهدرمان نسبت به مواجهه با ژن مورد نظر با آزمون دقيق فيـشرمـورد قـضاوت آمـاري قـرار گرفـت و (Odd’s ratio: OR) آن محاسبه گرديد.

يافته ها
تحقيق روي تعداد 32 بيمار مبتلا به كانسر سرويكس واجـدشرايط انجام گرفت . ميانگين سن بيماران 12±5/56 سـال بـادامنه 37 الي 81 سال بود. مرحله تومور، در 9 بيما ر (3/27%) در STAGE IB1، 16 بيمـ ار (5/48%) در STAGE IIB، 5 بيمــار (2/15%) در STAGE IIIB و 2 بيمــار (1/9%) در STAGE IV قرار داشـته اسـت . پاسـخ بـه درمـان در 24 نفـر(75%) وجود داشت و 8 نفر (25%) پاسخ به درمان نداشتند.
ژنERCC1 در 14 بيمار (7/43%) مثبت بود. توزيع بي ماران مورد بررسي برحسب پاسخ به درمان و به تفكيـك مواجهـه بـاژن در جدول شماره 1 ارائه شده است و نشان ميدهد از ميانبيمـاراني كـه پاسـخ بـه درمـان نداشـتند 5 نفـر (5/62 در%) مواجهه با ژن بودهاند و از بيماراني كه پاسخ به درمان داشتهاند 9 نفر (5/37%) در مواجهه با ژن بودند (2/0P<). بيماراني كـهپاسخ به درمان نداشتند 8/2 برابر بيشتر از بيماراني كه پاسـخبه درمان داشتند در مواجهه با ژن ERCC1 بودند (8/2OR: ).

جدول 1- توزيع مبتلايان به سرطان سرويكس بر حسب پاسخ به درمـان وبه تفكيك مواجهه با ژن ERCC1 پاسخ
درماني ژن داشته نداشته نداشته 15 3 داشته 9 5
جمع 24 (75%) 8 (25%)

Odd’s Ratio=2/8

بحث
تحقيق نشان داد بيماران سـرطان سـرويكس كـه پاسـخ بـهدرمان نداشتند نسبت به بيماراني كه پاسخ به درمـان داشـتند8/2 برابر بيشتر در مواجهه با ژنERCC1 بودند . همانطور كـهدر مقدمه مقاله آمده مشابه اين تحقيق انجام نگرفته و يا لااقلدر دسترس قـرار نگرفتـه اسـت تـا بتـوان مـسأله مـشابهات ومغايرات آنها را مورد بحث و تفسير قرار داد. اما س ؤال اين استكه چرا و چگونه مواجه بودن با اين ژن شانس پاسخ به درمـانكموراديوتراپي را كاهش مي دهد.
ERCC1 يك آنزيم پيش برنده در پروسه هاي سيـستم NER (nucleotide excision repair) است كه مـسؤول پـاك كـردن تركيبات اضافي توليد شده (DNA-Add) توسط پلاتينييـوم در هسته سلول است. به نظر مي رسد كه مقاومت به سيس پلاتين با حذف اين تركيبات اضافي كه در سـلول هـاي تومـورال براثـر كمـوتراپي ايجـاد مـي شـود ، ارتبـاط دارد. سـلول هـاي داراي
شماره 2، پي در پي 80، خرداد و تير 1390 دكتر شكيبا محبي تبارهمكاران/ 81
3762979-4735531

ERCC1 بـه داروهـاي DNA-CROSSمقاومنـد و در عـوض سلول هاي فاقد ERCC1به ايـن داروهـا حـساسترند (16). در مطالعات انجام شده سطوح بالاي ERCC1 در بافتهاي تومورال سرطانهاي تخمدان، معده، سر و گردن، كولون و ريه با مقاومت باليني به رژيم هاي حاوي پلاتينيوم همراه بوده است. بيمـارانيكه پروفايل ژنتيكي آنها نشاندهنده مقاومت به پلاتينيوم اسـتكانديد دريافت داروهاي ديگر ميشوند و بيماراني كه پروفايـلحساس به پلاتينوم دارند از رژيمهـاي حـاوي پلاتينيـوم سـودبيشتري ميبرند. بروز ژنERCC1 يك ماركر بسيار مفيد برايپيشبيني مقاومت به سيس پلاتـين و آنـالوگهـاي آن اسـت(17).
اين تحقيق مثل همه تحقيقات داراي كاستيهايي ميباشد كهاز جمله و مهمترين آنها مقدار نمونه كم بود كـه يكـي از علـلآن هزينه بالاي انجام آزمايـشات بـروز ژن بـود. امـا در عـوض سعي شد اين تحقيق بدون سوگيري انجام گيرد و با توجـه بـهشـيوع و رون د رو ب ه اف زايش س رطان س رويكس و ع وارض شناخته شده عدم درمان در ايـن بيمـاران، بـه نظـر مـيرسـد تحقيق حاضر ، تحقيق با ارزشي باشد، ام ا با توجه به محدوديتاين تحقيق تحقيقات بيشتر را توصيه مي نمايد.

نتيجه گيري
مجموعه يافته هاي اين مطالعه نشان ميدهد كه اندازهگيـريو تعيين وضـعيت ژنERCC1 در پـيشبينـي پاسـخ درمـانيسرطان سرويكس به كموراديوتراپي ميتواند كمك كننده باشد و آزمايش بروز اين ژن ميتواند نتايج كـاربردي داشـته باشـد.
هرچند كه اين موضوع نيازمند بررسي بيشتر بـا حجـم نمونـهبالاتري است و انجـام تحقيقـات بيـشتر در ايـن زمينـه بـرايرسيدن به نتايج قطعي ضروري به نظر ميرسد.

لازم به ذكر است كه مقاله مزبور منتج از پايان نامه شماره 62 ثبتشده در معاونـت پژوهـشي دانـشگاه علـوم پزشـكي شـهيد بهـشتي مي باشد.
REFERENCES
120799367667

Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina, and vulva. In: VT Devita Jr, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: Principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p.1295-308.
Morris M, Mitchell MF, Silva EG, Copeland LJ, Gershenson DM. Cervical conization as definitive therapy for early invasive squamous carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 1993;51(2):193-6.
Kolstad P. Follow-up study of 232 patients with stage Ia1 and 411 patients with stage Ia2 squamous cell carcinoma of the cervix (microinvasive carcinoma). Gynecol Oncol 1989;33(3):265-72.
Boyce J, Fruchter RG, Nicastri AD, Ambiavagar PC, Reinis MS, Nelson JH Jr. Prognostic factors in stage I Carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 1981;12(2 Pt 1):154-65.
Eifel PJ, Morris M, Wharton JT, Oswald MJ. The influence of tumor size and morphology on the outcome of patients with FIGO stage IB squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29(1):9-16.
Perez CA, Grigsby PW, Nene SM, Camel HM, Galakatos A, Kao MS, et al. Effect of tumor size on the prognosis of carcinoma of the uterine cervix treated with irradiation alone. Cancer 1992;69(11):2796-806.
82/ دوماهنامه پژوهنده بررسي فراواني افزايش بيان ژنERCC1 رابطه آن با …
Alvarez RD, Potter ME, Soong SJ, Gay FL, Hatch KD, Partridge EE, et al. Rationale for using pathologic tumor dimensions and nodal status to subclassify surgically treated stage IB cervical cancer patients. Gynecol Oncol 1991;43(2):108-12.
Grigsby PW, Perez CA. Radiotherapy alone for medically inoperable carcinoma of the cervix: stage IA and carcinoma in situ. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21(2):375-8.
Lowrey GC, Mendenhall WM, Million RR. Stage IB or IIA-B carcinoma of the intact uterine cervix treated with irradiation: a multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;24(2):205-10.
Fuller AF Jr, Elliott N, Kosloff C, Hoskins WJ, Lewis JL Jr. Determinants of increased risk for recurrence in patients undergoing radical hysterectomy for stage IB and IIA carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 1989;33(1):34-9.
Coia L, Won M, Lanciano R, Marcial VA, Martz K, Hanks G. The Patterns of Care Outcome Study for cancer of the uterine cervix. Results of the Second National Practice Survey. Cancer 1990;66(12):2451-6.
Benedet JL, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Creasman WT, Heintz AP, et al. Carcinoma of the cervix uteri. J Epidemiol Biostat 2001;6(1):7-43.
Barillot I, Horiot JC, Pigneux J, Schraub S, Pourquier H, Daly N, et al. Carcinoma of the intact uterine cervix treated with radiotherapy alone: a French cooperative study: update and multivariate analysis of prognostics factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(5):969-78.
Logsdon MD, Eifel PJ. Figo IIIB squamous cell carcinoma of the cervix: an analysis of prognostic factors emphasizing the balance between external beam and intracavitary radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43(4):763-75.
Thomas GM, Dembo AJ. Is there a role for adjuvant pelvic radiotherapy after radical hysterectomy in early stage cervical cancer? Int J Gynecol Cancer 1991;1(1):1-8.
Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, Brambilla E, André F, Haddad V, et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006;355(10):983-91.
Perez CA, Kavanagh BD. Gynecologic tumors, uterine cervix. In: Perez CA, Bredy LW, Halperin EC, SchmidtUllrich RK, editors. Principles and Practice of Radition Oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p.1800-42.
Vilmar A, Sørensen JB. Excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) in platinum-based treatment of non-small cell lung cancer with special emphasis on carboplatin: A review of current literature. Lung Cancer 2009;64(2):131-9.



قیمت: تومان

دسته بندی : پزشکی

دیدگاهتان را بنویسید