پژوهنسال ده (مجله شانزدهم، شفروردين مارهپژوهشي و1 ، ارپي دانشگاهدر پيديبهشت علوم 79، 1390 پزشكي صفحات شهيد47 تا 51 بهشتي) تاريختاريخ پذيرشدريافت مقالهمقاله:: 2026/2//7/13891388
بررسي فراواني مقاومت به كلوپيدوگرل در بيماران كانديداي آنژيوپلاستي عروق كرونر مراجعه كننده به بيمارستان شهيد مدرس

دكتر محمدحسن نمازي1*، دكتر يوسف محسنزاده2، دكتر مريم طاهرخاني3، دكتر مرتضي صافي1، دكتر حسين وكيلي1، دكتر حبيب اﷲ سعادت1، دكتر محمدرضا معتمدي4، دكتر مينواحمدي نژاد5، مهندس ناصر ولايي6

دانشيار،گروه قلب و عروق، دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي
رزيدنت، گروه قلب وعروق، دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي
استاديار، گروه قلب و عروق، دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي
استاد، گروه قلب و عروق، دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي
رئيس بخش انعقاد سازمان انتقال خون
-9128195915

عضو هيأت علمي، دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي چكيده
سابقه و هدف: مقاومت به كلوپيدوگرل با افزايش وقايع كارديوواسكولار (آنـژين پايـدار، آنـژين ناپايـدار، انفـاركتوس راجعـه، مـرگ و …) در بيماراني كه تحت آنژيوپلاستي قرار گرفتهاند همراه است. در بررسي هاي مختلف شيوع اين مقاومت تا 30% گزارش شده است . شـناخت ايـنبيماران و مشخص نمودن فاكتورهاي مرتبط در آنها مي تواند در اتخاذ تدابير لازم جهت كاهش حوادث كارديوواسكولار مفيد باشد.
مواد و روشها: مطالعه به روش مقطعي بر روي بيماراني كه كانديداي آنژيوپلاستي عروق كرونر بودند انجام شد . مقاومت به كلوپيـدوگرل بـاانجام آزمـايشplatelet aggregometry in PRP بـا اسـتفاده ازaggregometer معمـول (Helena Bioscience Europe) ارزيـابي گرديـد . تجمع پذيري پلاكتي قبل و بعد از exposure با 02 ميكرو مول ADP به عنوانreagent اندازه گيري شد و شيوع مقاومت تعيين شد. نقـشعواملي همچون سن، جنس، شاخصهاي بيوشيميايي، داروها و … در بروز مقاومت به كلوپيدوگرل با آزمون كايدو بررسي شد.
يافته ها: مطالعه روي09 بيمار واجد شرايط انجام شد. سن بيماران 2/10±6/62 سال بود و 2/25% مذكر بودنـد. semi-responder در02% وnon-responder در 8/7% بيماران ديده شد. جنس، فشار خون ، چاقي و مصرفACE-I در ايجاد مقاومت به كلوپيدوگرل نقـشي نداشـت.
اما افراد مقاوم به كلوپيدوگرل در مواجهه بيشتري با ديابت، چربي خون، مصرف بتابلاكر و استاتين بودند 0/005(<p).
نتيجهگيري: به نظر ميرسد شيوع مقاومت به كلوپيدوگ رل بالاست و در اين مورد جاي نگراني وجود دارد. از اينرو انجام مطالعات بزرگتر درتعيين علل افزايش مقاومت به كلوپيدوگرل و ارائه تدابير درماني مناسب در مورد اين بيماران لازم است.
واژگان كليدي: كلوپيدوگرل، آنژيوپلاستي، مهار كننده تجمع پلاكتي، آدنوزين دي فسفات (ADP)، مقاومت به كلوپيدوگرل
-1827232404

لطفاً به اين مقاله به صورت زير استناد نماييد:
Namazi MH, Mohsenzade Y, Taherkhani M, Safi M, Vakili H, Saadat H, Motamedi MR, Ahmadinejad M, Velaie N.
Prevalence of Clopidogrel resistance in patients candidate for percutaneous coronary intervention. Pejouhandeh .15-74:)1(61;1102
23018018

مقدمه1
اهميت بيمار يهاي عروق كرونر در جامعه امـروزي، مخـصوصاًدر كشورهاي در حال توسعه، با به كنترل در آمدن بيماريهـايعفوني و سوءتغذيه بيشتر شده است ، به حدي كه يك اپيـدميجهاني در جريان اسـت . بـر اسـاس يافتـههـاي Framingham heart study ميزان شـيوعCAD بعـد از سـن 40 سـالگي درمردان 49% و در زنان 32% مي باشد. CAD عامل يك مورد از

*نويسنده مسؤول مكاتبـات: دكتـر محمدحـسن نمـازي؛ تهـران، خيابـانسـ عادتآبـ اد، بيمارسـ تان شـ هيد مــدرس، گــروه قلـ ب و عـ روق.
[email protected] :پست الكترونيك

هر پنج مورد مرگ در ايالات متحده مـي باشـد 1(). در طـي3 دهه گذشته كـاربردpercutaneus coronary intervention در درمان بيماريهاي عروق كرونري به طور واضح و خيرهكنندهاي افزايش يافته است و در ايالات متحده روش درمـاني ارجـح دراغلب موارد بيماريهاي ايسكميك قلبي اسـت. هرچنـد اختـراعوسايل مكانيكي جديد در اين پيـشرفت نقـش مهمـي داشـتهاست، اما داروهاي مهاركننده تجمع پلاكتي مهمترين عـوامليبوده اند كـه موجـب مقبوليـت و كـاهش عـوارض ايـن اعمـال تهاجمي شده اند (2).
مقاومت به كلوپيـدوگرل (پلاويكـس ) در بيمـاراني كـه تحـتآنژيوپلاستي عروق كرونر قرار گرفتهاند باعث افـزايش حـوادثكارديوواسكولار از جمله (آنژين پايدار، آنـژين ناپايـدار، سـكتهقلبي مجدد، ترمبوز استنت) ميشود 3-5(). در مطالعـاتي كـهدر كـشورهاي ديگ ر انج ام شـده اسـت، شـيوع مقاومـت بـه پلاويكس 30- 5% بوده اسـت 5-7(). در ايـن مطالعـه شـيوعمقاومت به پلاويكس در افـراد كانديـداي آنژيوپلاسـتي عـروقكرونر و همچنين عوامل مرتبط مورد بررسي قرار گرفته اسـت.
در بررسي پيشينه اين موضوع متأسفانه مقالهاي كـه در ايـرانگزارش شد ه باشد نداشتيم و يا لااقل در دسترس نبود. با توجه به خلاء موجود در اين زمينه، اين مطالعه جهت تعيين فراوانيمقاومـت ب ه پلاويك س و عوام ل م رتبط ب ا آن در بيم ارانكانديداي آنژيوپلاستي عروق كرونر مراجعهكننده به بيمارستان شهيد مدرس در سال 87-86 انجام شد.

مواد و روشها
اي ن مطالع ه ب ا طراح يcross-sectional انج ام گرف ت و بيماران كانديداي آنژيوپلاستي عروق كرونر كه به طور مـستمرمراجعه كردند و شرايط ورود به مطالعه را داشتند مورد بررسيقـرار گرفتنـد. جهـت جمـع آوري اطلاعـات در ابتـدا فرمهـاي مخصوصي طراحي شد و تمامي متغيرهاي مورد بررسي اعم ازخصوصيات سن ، جنس ، ابـتلا بـه ديابـت، اخـتلالات ليپيـدي (شـامل TG بيـشتر از 150 ميلـي گـرم در دسـيليتـر وLDL بيشتر از 100 ميلي گـرم در دسـيليتـر )، ابـتلا بـه فـشارخون (ف شار س يتوليك بي شتر از mmHg140، ف شار دياس توليك بيـشتر از mmHg 90)، مـصرف سـيگار، چـاقي (BMI>=30)، سابقه مصرف بتابلاكر، سابقه مصرف اسـتاتين، سـابقه مـصرفACE-I، سابقه مصرف آسپرين، سابقه بيماري كليـوي، سـابقهبيماري كبدي و … در آن ثبت گرديد.
بيماراني كه كانديد انجام آنژيوپلاستي عـروق كرونـر بـه طـوراورژانس بودند، وارد مطالعه نشدند. همچنـين بيمـاراني كـه ازقبل پلاويكس مصرف ميكردند نيز وارد مطالعه نـشدند. همـهبيماراني كه در اين مطالعه شـركت داشـتند تحـت درمـان بـاآسپيرين روزانه 80 ميليگرم حداقل از 30 روز قبل از مطالعـهبودند؛ همچنين هيچكدام از بيماران اختلال عملكرد كليوي ياكبدي نداشتند و داروي ديگري نيز مصرف نكرده بودند.
روش انجام كار و هدف از انجام تحقيق به بيماران توضيح دادهشد و از هر بيمار در 2 جلسه نمونهگيري انجام شد. در جلـسهاول 10 سـي س ي خ ون از بيم اران گرفت ه ش د و platelet aggregometry in PRP در مجــاورت 20 ميكرومــول ADP انج ام ش د. نمونـ ه دوم بع د از مـصرف ق رص پلاويك س 75 ميلي گرمي ساخت شركت sanovi aventis بـه تعـداد 8 عـدد
48/ دوماهنامه پژوهنده بررسي فراواني مقاومت به كلوپيدوگرل در بيماران …
طـي 4 روز گرفتـه شـد و مجـدداً patelet aggregometry in PRP در مجاورت 20 ميكرومول ADP انجام شد.
جهت تعيين مقاومـت بـه پلاويكـس نتـايج حاصـل از 2 بـارنمونه گيـري بـا هـم مقايـسه گرديـد و بيمـاران در سـه گـروه
تقسيم بندي شدند. گروهnon-responder بيماراني بودنـد كـهتجمع پلاكتي بعد از مصرف پلاويكـس در آنهـا كمتـر از 10% كاهش يافته بود و گروهsemi-responder بيماراني بودنـد كـهتجمع پلاكتي در آنها بين 10 تا 30 درصد كاهش يافته بـود ودر نهايت گروهresponder بيماراني بودند كـه تجمـع پلاكتـيبعد از مصرف پلاويكس در آنها بيشتر يا مـساوي 30% كـاهش يافته بود . شيوع هر يك از 3 حالت فوق در بيماران تعيين شد
و مواردnon-responder وsemi-responder به عنوان بيمارانمقــاوم بــه پلاويكــس تلقــي شــدند و ميــزان واقعــي آن
((Confidence Interval: CI با احتمال 95% در جامعه بـرآوردشد. سپس نقش هر يك از عوامل مرتبط بـا بـروز مقاومـت بـاآزمون ك اي دو تعيين شد و در صورتي كـه اخـتلاف معنـاداريداشتند (Odd’s Ratio: OR) براي آن محاسبه گرديد.

يافته ها
تحقيق بر روي 90 بيمار كانديداي آنژيوپلاستي عروق كرونـركه شرايط ورود به مطالعه را داشتند انجام شد. تعـداد 47 نفـر(2/52%) مرد و تعداد 43 نفر (8/47%) زن بـا ميـانگين سـني
2/10± 6/62 سال در اين مطالعه شركت داشتند.
توزيع بيماران بـر حـسب ميـزان مقاومـت بـه پلاويكـس درنمودار1 ارائه شده است و نـشان مـي دهـد كـه تعـداد 7 نفـر 8(/7%) از بيمــاران non-responder، 20% از بيمــاران semi-responder، و 2/72% از بيمارانresponder بوده اند. جمعاً 25 نفر يا 8/27% به نوعي مقاوم به كلوپيدوگرل بودهاند. بـا توجـهبه اين شيوع در نمونهها ميزان واقعي آن با احتمال 95% بـين37% – 6/18% برآورد مي گردد.
توزيع بيماران بر حسب مقاومـت بـه پلاويكـس و بـر حـسبعوامل مرتبط در جدول1 ارائه شده است و نشان ميدهد كـهجنس، فشار خون بالا، سيگار كشيدن، چاقي و مصرفACE-I نقشي در مقاومت به پلاويكس نداشته است. همچنين افـراديكه مقاوم به پلاويكس بودهاند در 32% موارد مبـتلا بـه ديابـتبودند و 3/15% بيماراني كه مقاوم به پلاويكس نبودنـد ديابـتداشتند (07/0<p)؛ افراد مقاوم بـه پلاويكـس 6/2 برابـر افـرادغيرمقاوم به پلاويكس در مواجهه با ديابت بودنـد 6(/2 =OR).
همينطور افـراد مقـاوم بـه پلاويكـس در مواجهـ ه بيـشتري بـاهايپرليپيدمي بودند (005/0< p) و نيز در مواجهه بيشتري بـا مصرف بتابلاكر و استاتين بودهاند 1(/0<OR=2/5، p).

شماره 1، پي در پي 79، فروردين و ارديبهشت دكتر محمدحسن نمازي و همكاران/ 49
بحث
اين تحقيق نشان داد كه مقاومت به پلاويكس در 8/27% موارد گستردگي ميتواند به علل مختلفي از جمله مقدارADP موردوجود داشت . مطالعات انجام گرفته در مورد شيوع مقاومت بـه استفاده جهت انجام aggregometry ، زمان انجام آزمايش بعد پلاويكـس كـه در سـاير كـشورها انج ام گرفتـه اسـت طيـف از مصرف پلاويكس، مقدار پلاويكس مصرف شـده و همچنـينگستردهاي از 30- 5% را گزارش كرده انـد و(3 5-7) كـه ايـن بيماران مورد مطالعه باشد ،(4 ،5 و8 9).

نمودار 1 – توزيع 90 بيمار كانديداي آنژيوپلاستي عروق كرونر بر حسب مقاومت به پلاويكس
جدول 1- توزيع بيماران كانديداي آنژيوپلاستي عروق كرونر بر حسب مقاومت به پلاويكس و به تفكيك عوامل مرتبط
-251455-47395

مقاومت به پلاويكس تعدادمنفي ، (در65 نصدفر) تعداد مثبت،( در25 صد)نفر نتيجه آزمون OR
35 (53/8)
30 (46/2)
55 (84/7)
10 (15/3)
43 (66/2)
22 (33/8)
40 (61/6)
25 (38/4)
50 (76/9)
15 (23/1)
50 (76/9)
15 (23/1)
25 (38/4)
40 (61/6)
25 (38/4)
40 (61/6)
55 (84/7)
799354200220

10 (15/3)
– P0/8 (48)
(52) مرد زن جنس
2/6 P0/07 17 (68) 8 (32) ندارد دارد ديابت
5 P0/005 7 (28)
18 (72) ندارد دارد چربي خون
– P0/5 13 (52)
12 (48) ندارد دارد فشار خون
– P0/2 15 (60)
10 (40) ندارد دارد سيگار كشيدن
– P0/9 20 (80) 5 (20) ندارد دارد چاقي
2/5 P0/1 5 (20)
20 (80) ندارد دارد مصرف بتابلاكر
2/5 P0/1 5 (20)
20 (80) ندارد دارد مصرف استاتين
0/2 P0/2 18 (72) 7 (28) ندارد دارد ACE-I مصرف
عوامل مرتبط

با توجه به روند رو بـه افـزايش بيماريهـاي كرونـري و متعاقبـاًگسترش اعمال آنژيوپلاستي، مقاومت به پلاويكس در بيمارانيكه تحت آنژيوپلاستي عروق كرونري قرار مـيگيرنـد بـا خطـر استنت ترمبوزيس همراه است كه مي تواند تـا 50% مورتـاليتيبه همراه داشته باشد. مقاومت به پلاويكـس جـدا از بـار مـاليزياد، با افزايش خطر مرگ و مير نيز همراه است (5-3).
تفاوت بيماران از نظر پاسخ به پلاويكس مولتي فاكتوريال استو احتم الاً مـي توانـد بـه خـاطر مكـانيزم هـاي Intrinsic و يـا Extrinsic باشد. از مكانيز مهايExtrinsic ميتوان به مـصرفدوز كم پلاويكس در بيماران با سـابقهPCI و تـداخل دارويـي(شامل مسيرCYP3A4 )، و از عوامـل Intrinsic مـيتـوان بـهپليمورفيسم ژني در رسپتور P 2Y12 يا CYP3A4، آزاد شدنADP و يـا up regulation سـاير مـسيرهاي فعاليـت پلاكتـياشاره كرد . اصطلاح مقاومت به پلاويكس يك تـرم كلـي اسـتكه دقيقاً تعريف نـشده اسـت. مقاومـت بـه پلاويكـس از نظـركلينيكي به معناي وقوع وقـايع ايـس كميك علـيرغـم درمـانضـدپلاكتي كـافي تعريـف شـده اسـت (11-10) امـا از نظـر آزمايشگاهي، مقاومت به معناي ناتواني در مهار پلاكتـي درin vitro در حضور آگونيست مناسب بيان شـده اسـت. اگـر چـهتلاشهايي در حال انجام است كه تعريفي ارائه شود كه هـدفشمطابقت دادن تستهـاي آزمايـشگاهي و outcome كلينيكـيباشد. در ايـن مطالعـه از روش Platelet aggregation in PRP در مجــاورت 20 ميكرومــول ADP اســتفاده شــده اســت
،(3 4،، 8 12 و 13).
در مطالعات مختلف انجام شده تعريف non-responder بودن براي پلاويكس بر مبناي درصد كاهش تجمـع پلاكتـي بعـد ازمصرف پلاويكس بوده است، به طوريكـه بيمـاراني كـه بعـد ازمصرف پلاويكس افت تجمع پلاكتي در آنها كمتر از 10% بوده اسـ ت را بـ ه عنـ وان non-responder تلقـ ي مـ ي كردنـ د 6(، 9 و 14). در برخي مطالعات نيز افت تجمع پلاك تـي كمتـراز 10% (بعد از مصرف پلاويكس) را به عنوانnon-responder و مقادير بين 10 تا 30 درصد را بـه عنـوانsemi-responder در نظر گرفتهاند و بيماراني را كه بيشتر يا مساوي 30% كاهش تجمع پلاكتي در حضور 20 ميكرومولADP نشان دادنـد بـهعنوان Responder به پلاويكس در نظر گرفتند (7).
در اين مطالعه ما بر حـسب نتـايج بـه دسـت آمـده طـي دومرحله نمونه گيري از بيمـاران و درصـد افـت تجمـع پلاكتـي، بيماران را به 3 گروهnon-responder (بيماران با كمتر از 10% كاهش تجمع پلاكتي)، گروهsemi-responder (بيماران بـا 10 ت ا 30 درص د ك اهش تجم ع پلاكت ي) و گ روه Responder (بيماران با كـاهش تجمـع پلاكتـي بيـشتر يـا مـساوي 30%) تقسيم نموديم . با توجه به اهميت موضـوع در بررسـي عوامـلمرتبط به مقاومت به پلاويكس، گـروه اول و دوم را بـه عنـوان بيماران مقـاوم در نظـر گـرفتيم و مـشخص شـد كـه در بـينبيماران مقاوم به پلاويكس كه 8/27% كل بيمـاران را تـشكيلمي دادند، 32% مبتلا به ديابت و 72% مبـتلا بـه چربـي خـونبودند. همچنين 80% آنها تحت درمان بـا اسـتاتين و بتـابلاكربودند. در مطالعه ما افراد غيرمقاوم به پلاويكس 6/2 برابر افرادغيرمقـاوم بـه ديابـت مبـتلا بودنـد. همچنـان كـه در مطالع ه Csiszar و همكاران ديده شد كه ديابت و هايپرگليسمي باعـثكاهش تأثير داروهاي ضدپلاكتي از طريق افـزايش فاكتورهـاياكسيداتيو مي شوند (15).
افراد مقاوم به پلاويكس در مواجهه بيشتري با هايپرليپيدمي بودند. اگرچه در برخي مطالعات هايپركلسترلمي باعث مقاومتبه آسپيرين شده اسـت (16 و 17)، امـا در مـورد پلاويكـس و هايپرليپيدمي اطلاعي در دست نيست. اما با توجه بـه مطالعـهما شايد هايپركلسترلمي در مقاومت به پلاويكس نقش داشـتهباشد. در گروه مقاوم به پلاويكس ميزان مصرف اسـتاتينهـا و بتابلاكرها 5/2 برابر گروه غيرمقاوم بود. اگرچه در مطالعهLau و همكــاران در ســال 2003 تــداخل بــين آتورواســتاتين وپلاويكس و كاهش اثر پلاويكس حين مـصرف اسـتاتين ديـده
50/ دوماهنامه پژوهنده بررسي فراواني مقاومت به كلوپيدوگرل در بيماران …
شد (18) اما مطالع ات ديگر نشان داد كه استاتين تـأثير قابـلتوجهي در مهار پلاكتي توسط پلاويكـس نـدارد (21-19 در).
مطالعه ما اگر چه استاتين تأثير معنـيداري در مهـار پلاكتـينداشت، اما به نظر ميرسد كه شيوع مقاومـت در گروهـي كـهمصرف استاتين داشتند بيشتر مؤثر بوده است.
در برخي مطالعات داشتن 25 BMI>، احتمالاً به علت مقاومتبه انسولين ، يك عامل مقاومت به پلاويكـس ذكـر شـده اسـت(22 و 23)، اما در مطالعه ما چاقي در مقاومـت بـه پلاويكـسنقش نداشت كه شايد به علت تعداد كم افراد چاق در مطالعـهما باشد (22%). نتـايج بـه دسـت آمـده در مطالعـه مـا نـشانمي دهد كه شيوع مقاومت به پلاويكس تا حدود زيـادي شـبيهبه مطالعات انجام شده قبلي در سـاير كـشورها اسـت (5، 14، 24 و 25) و حدود 8/27% است. از اينـرو بـا توجـه بـه ميـزانبالاي شيوع و نيـز اهميـت موضـوع مقاومـت بـه پلاويكـس وخطرات مرتبط با آن، ضرورت دارد كه مطالعات گـسترده تـريدر اين زمينه انجام شود و عوامـل مـرتبط و مـستعدكننده آنبررسي شده و راهكار و درمان لازم جهت جلوگيري ارائه گردد. از آنج ا ك ه مقاوم ت ب ه پلاويك س در بيمـاراني ك ه تح ت آنژيوپلاستي عروق كرونر قرار گرفتهانـد بـا حـوادث مرگبـاريهمراه است و شيوع 8/27% بدست آمده شـيوع بـالايي اسـت،شــايد انجــام آزمــايشplatelet aggregometry در بيمــاران دي ابتي، هايپركل سترولمي و بيم اراني ك ه تح ت درم ان ب ااستاتين ها هستند مقرون به صرفه باشد، مخصوصاً در بيمارانيكه آنژيوپلاستي كرونر در نـواحي حـساس ماننـدleft main و قسمت پروگزيمال LAD انجام شده است.
از جمله اقداماتي كه ميتوان در مورد ايـن بيمـاران انجـام دادافزايش دوز پلاويكس است (150 ميليگرم روزانـه). همچنـينبا شناخت اين بيماران قبل از انجام آنژيوپلاستي عروق كرونـر، شايد تصميم گرفته شود كه ازstent هاي غير دارويي كه خطـرترومبوز استنت پس از ماه اول در آنها كمتر است استفاده كرد.
زيرا مورتاليت ه به دنبال ترومبوز استنت بيشتر از مورت اليتـه بـهدنبال restenosis ناشي از استنتهاي غير دارويي است.

نتيجه گيري
درصد قابل توجهي از بيماران كانديد آنژيوپلاسـتي درجـاتي ازمقاومت به پلاويكس دارند كه ميتواند باعث ترومبوز استنت وعواقب مرگبار آن گردد. لذا شايد بهتر باشد بيماران پرخطـر ازنظر مقاومت به پلاويكس تست گردند.

تشكر و قدرداني
نويسندگان اين مقاله بر خود لازم ميدانند از كـادر پرسـتاريبخش قلب و پرسنل بخش كت لب بيمارستان شـهيد مـدرسكمال تشكر را داشته باشند.
شماره 1، پي در پي 79، فروردين و ارديبهشت دكتر محمدحسن نمازي و همكاران/ 51

REFERENCES

American Heart association. Heart disease and stroke statistics – 2006 update. Dallas, Texas: American Heart association; 2006.
Bonow RO, Smaha LA, Smith SC, Mensah GA, Lenfant C. World Heart Day 2002. The International Burden of Cardiovascular Disease: Responding to the Emerging Global Epidemic. Circulation 2002;106:1602-5.
Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, Shechter M, Bienart R, Goldenberg I, et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004;109(25):3171-5.
Gurbel PA, Bliden KP, Samara W, Yoho JA, Hayes K, Fissha MZ, et al. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis: results of the CREST Study. J Am Coll Cardiol 2005;46(10):1827-32.
.5 SnoepJD, Hovens MM, Eikenboom JC, van der Bom JG, Jukema JW, Huisman MV. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2007;154:221-231.
Müller I, Besta F, Schulz C, Massberg S, Schönig A, Gawaz M. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost 2003;89(5):783-7.
Nguyen TA, Diodati JG, Pharand C. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence. J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1157-64.
Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, Gensini GF, Santini A, Paniccia R, et al. Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2007;49(24):2312-7.
Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O’Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation 2003;107(23):2908-13.
Dhatariya KK. Aspirin for everyone over 50? Don’t forget aspirin resistance. BMJ 2005;331(7509):161.
De Gaetano G, Cerletti C. Aspirin resistance: a revival of platelet aggregation tests? J Thromb Haemost 2003;1(9):2048-
50.
Wiviott SD, Antman EM. Clopidogrel resistance: a new chapter in a fast-moving story. Circulation 2004;109(25):3064-7.
Mobley JE, Bresee SJ, Wortham DC, Craft RM, Snider CC, Carroll RC. Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization Am J Cardiol 2004;93(4):456-58.
Gurbel PA, Bliden KP. Durability of platelet inhibition by Clopidogrel. Am J Cardiol 2003;91(9):1123-5.
Csiszar A, Stef G, Pacher P, Ungvari Z. Oxidative stress-induced isoprostane formation may contribute to aspirin resistance in platelets. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002;66(5-6):557-8.
Szczeklik A, Musial J, Undas A, Swadzba J, Gora PF, Piwowarska W, et al. Inhibition of thrombin generation by aspirin is blunted in hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16(8):948-54.
Szczeklik A, Musiał J, Undas A, Gajewski P, Góra P, Swadźba J, et al. Inhibition of thrombin generation by simvastatin and lack of additive effects of aspirin in patients with marked hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 1999;33(5):128693.
Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, Horowitz K, Hopp AS, et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation 2003;107(1):32-7.
Saw J, Steinhubl SR, Berger PB, Kereiakes DJ, Serebruany VL, Brennan D, et al. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial. Circulation 2003;108(8):921-4.
Serebruany VL, Midei MG, Malinin AI, Oshrine BR, Lowry DR, Sane DC, et al. Absence of interaction between atorvastatin or other statins and clopidogrel: results from the interaction study. Arch Intern Med 2004;164(18):2051-7.
Serebruany VL, Malinin AI, Callahan KP, Gurbel PA, Steinhubl SR. Statins do not affect platelet inhibition with clopidogrel during coronary stenting. Atherosclerosis 2001;159(1):239-41.
Angiolillo DJ, Fernández-Ortiz A, Bernardo E, Barrera Ramírez C, Sabaté M, Fernandez C, et al. Platelet aggregation according to body mass index in patients undergoing coronary stenting: should clopidogrel loading-dose be weight adjusted? J Invasive Cardiol 2004;16(4):169-74.
Lepäntalo A, Virtanen KS, Heikkilä J, Wartiovaara U, Lassila R. Limited early antiplatelet effect of 300 mg clopidogrel in patients with aspirin therapy undergoing percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2004;25(6):476-83.
Woulfe D, Yang J, Brass L. ADP and platelets: the end of the beginning. J Clin Invest 2001;107(12):1503-5.
Labarthe B, Théroux P, Angioï M, Ghitescu M. Matching the evaluation of the clinical efficacy of clopidogrel to platelet function tests relevant to the biological properties of the drug. J Am Coll Cardiol 2005;46(4):638-45



قیمت: تومان

دسته بندی : پزشکی

دیدگاهتان را بنویسید