تاريخ دريافت مقاله ۲۵/۵/۸۷ تاريخ پذيرش مقاله ٢/١١/٨٧ پژوهن ده (مجله پژوهشي دانشگاه علوم پزشکي شهي د بهشتي) سال سيزده م, شماره ۶ , پي در پي ۶۶ ، صفحات ۴۷۵ تا ۴۸۰
بهمن و اسفن د ۱۳۸۷

بررسي اثر ايزوترتينوئين بر سطح هموسيستئين پلاسما در بيماران مبتلا به آکنه ولگاريس
دکتر مح مد رح متي رودسري۱ ٭ ، دکتر مح مد رضا اکبري٢ ، دکتر سيما کاوند ٢، دکتر اياد بهادري۳

چکي ده
سابقه و ه دف: آکنه ولگاريس يک بيمـاري شـايع پوسـتي اسـت کـه هـم اکنـون مـصرف ايزوترتينـوئين درمـان آن را متحـول کرده است . مصرف اين دارو با عوارض جانبي قابل توجه از جمله درگيـري جلـدي‐ مخـاطي، افـزايش سـطح ليپيـدهاي سـرم و آنزيم هاي کبدي همراه است. هموسيستئين يک نوع اسيد آمينه است که در کبـد متـابوليزه مـي شـود و افـزايش سـطح آن بـابيماري انسدادي زودرس عروق همراهي دارد. هـدف از ايـن مطالعـه تعيـين سـطوح هموسيـستئين و ويتـامين هـاي دخيـل درمتابوليسم آن يعني 12Vit B و فولات در بيماران با آکنه ولگاريس تحت درمان يا ايزوترتينوئين است.
مواد و روش ها: ۴۷ بيمار(۲۱ مرد و۲۶ زن ) که انديکاسيون درمان بـا ايزوترتينـوئين داشـتند، قبـل و۲ مـاه بعـد از مـصرف
1268731734566Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

ايزوترتينـــوئين (mg/kg ۵/۰ )، تحـــت بررســـي آزمايـــشگاهي از نطـــر ســـطح هموسيـــستئين، فـــولات، ويتـــامينB12، SGOT ، SGPT، ALP و ليپيدهاي سرم قرار گرفتند. هموسيستئين در اين طرح با HPLC اندازه گيري شد.
يافته ها : سطوح هموس يستئين( قبـل از درمـان: µmol/L ۳/۵ ±۸/۱۱، بعـد از درمـانP <۰/۰۰۱ ،۱۳/۱۶± ۷/۴ µmol/L) در بيماراني که تحت درمان با ايزوترتينوئين بودند، به صورت معني داري از نظر آماري افـزايش يافـت. سـطوح ليپيـدهاي خـون(Cholesterol ، LDL و Triglyceride ) و آنزيم هاي کبدي( به جزALP ) هم افزايش يافت. بينسطوح هموسيـستئين وويتامينB12 و فولات و هم چنين بين تغييرات سـطح هموسيـ ستئين و تغييـرات آنـزيم هـاي کبـدي (قبـل و بعـد از درمـان) همبستگي معني داري از نظر آماري وجود نداشت.
نتيجه گيري : افزايش سطوح هموسيستئين در بيماران،۲ ماه بعد از درمان با ايزوترتينوئين مي تواندبه علـت اخـتلال عملکـرد
کبدي ناشي از دارو باشد. مصرف روزانه مکمل هاي ويتاميني و فولات، همراه با اندازه گيري مکـرر سـطح خـوني هموسيـ ستئين براي جلوگيري از بيماري هاي انسدادي عروقي زودرس، در بيماران تحت درمان با ايزوترتينوئين توصيه مي گردد.
واژگان کلي دي: ايزوترتينوئين ، هموسيستئين ، تست هاي عملکرد کبدي ، ليپيدهاي سرم

مق دمه

۱ ٭ . نويسنده مسؤول : دانشيار، مركز تحقيقات پوست، دانشگاه علوم پزشكي شهيد بهشتي . آدرس براي مکاتبه: ميدان قدس، خيابان شهرداري، نرسيده به ميدان تجـريش، مرکز پزشکي شهـداي تجـريش، مرکز تحقيـقات پوست. کـد پستي : ۱۹۸۹۹۳۴۱۴۸. تلفـن : ۲۲۷۴۴۳۹۲ . نمـابر : ۲۲۷۴۴۳۹۳. پست الکترونيک: [email protected]
۲ . دستيار تخصصی پوست، بيمارستان لقمان حکيم ، دانشگاه علوم پزشکي شهيد بهشتي
٣ . مديريت خدمات بهداشتي، دانشگاه علـوم پزشکي شهيد بهشتي
آكنه ولگاريس ي ك بيماري پوستي شـايع مـي باشـد كـهمعمولا از سنين نوجواني شروع مي گـردد و غالبـاﹰ تـا اواسـطدهه سوم بر طرف مي گردد. حداكثر شيوع و شـدت بيمـاري
1268731734566Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

در دختران، بين ۱۴ تا ۱۷ سالگي و در پسران، بين ۱۶ تا ۱۹ ســالگي اســت. داروي ايزوترتينــوئين كــه از گــروه دار ويــي رتينوئيـدي مي باشد در درمـان آكنـه ولگاريس متـوسط تـا شديد انديكاسيون پيدا كرده و ادعا شده كه مي تواند موجببهبود نسبتاﹰ طولاني مدت بيماران گردد (۱).
هموسيستئين (Hcy) ي ك آمينواسيد سولفوردار است كهاز طريـق دمتيلاسـيون متيـونين تـشكيل مـي گـردد. Hcy ه م چنين مي تواند مجدداﹰ توسط آنزي م متيونين سـنتاز و درحضور فولات و 12Vit B تحت واكنش ترانس متيلاسيون به متيونين تبديل گردد، ه م چنينHcy مي تواند توسط آنزي مكبدي سيستاتيونين ‐ بتا ‐ سنتتاز و در حضور پيريدوكـسالفسفات (6Vit B) به سيستاتيونين كاتاليز شـده و در توليـداسيد آمينه سيستئين شركت كند (۲).
علل تغذيه اي (هـ م چـون كـاهش ويتـامين 6B12 ، B وفولات)، نقايص ژنتيكي (ه م چـون نقـص يـا كـاهش سـطح
آنزيمــي سيــستاتيونين بتــا ‐ ســنتتاز و يــا متــيلن تتــرا هيدروفولات ردوكتاز ) و دياليز مزمن كليوي از علل شـناختهشده افزايش سطح پلاسمايي Hcy مي باشند (۳).
افــزايش هموسيــستئين (Homocysteinemia) بــه عنوان ي ك عامل خطر ترومبوزهاي شرياني‐ وريـدي زودرس شناخته شده و ادعا شده است كه حتي افزايش خفيفHcy كه در ۵% جمعيت عمومي ديده مي شـود بـه افـزايش بـروزبيماري هاي عروق كرونري، مغـزي و شـريان هـاي محيطـي مي انجامد (۴). از طرفي داروي فوق از تركيبات ويتامين A (رتينوئيدها) بوده كه علي رغ م تأثيرات قابل توجه بـر آكنـه، به طور شايعي مي تواند منجر به ديـس ليپيـدمي و افـزايشآنزي م هاي كبدي گردد (۵). لذا با توجه به متابوليس م كبـديHcy، اختلال عملکرد كبدي ناشـي از دارو شـايد بـر سـطحخوني Hcy تأثيرگذار باشد.
در مطالعه اي در يونـانSchulpis و همكـارانش ، ادعـاكردند كه اين دارو موجب افـزايش سـطخ خـونيHcy مـيشود، لذا توصيه كردند كه در طول درمان، بيماران از مكمـل گرفت، ٢٠ مرد جـوان( بـا متوسـط سـن ١/٢٦ سـال) و ٢٠ بيمار مسن( بـا متوسـط سـن ٤/٦٥ سـال ) سـالم بـه صـورتداوطلبــي روزانــه ٥/٠ ميلــي گــرم بــه ازاي هــر کيلــوگرم ايزوترتينوئين به مدت ٢٨ روز مصرف نمودند و در انتها نـشانداده شد که مـصرف ايزوترتينـوئين منجـر بـه کـاهش سـطحپلاسمايي فولات به ميزان ٧/١٧% و ٥/١٣% به ترتيب در افـراد جوان و مسن مـي شـود. امـا تغييـر قابـل تـوجهي در غلظـتپلاسماي هموسيستئين ايجاد نمي کند (٧).
هــدف از ايــن تحقيــق ، بررســي ســطح خــونيTG ، LDL ، Hcy، Cholesterol وHDL ، آنزي م هاي كبدي ( شـامل SGOT ، SGPT و ALP) ، فـولات و 12Vit B
دربيمــاران مبــتلا بــه آكنــه ولگــاريس متوســط تــا شــديد مراجعه کننده به درمانگاه هاي پوسـت بيمارسـتان لقمـان وشهداي تجريش قبل و بعد از درمان با ايزوترتينـوئين اسـت.
نتايج اين تحقيق شايد بتواند به ارزيابي دقيق تر بيمـاران درطول درمان با ايزوترتينوئين منجر شود.
مواد و روش ها
در اين کارآزمايي باليني از نوع قبل و بعد ۴۷ بيمار (۲۱ مردو ۲۶ زن ) مبتلا به آکنه شديد يا متوسط ، بـا ميـانگين سـني۴/۳±۴/۲۱ سال (حداقل ۱۴ و حداکثر ۳۲ سال ) کـه در طـيسال هاي۸۶‐۱۳۸۵ به کلينيک پوست بيمارستان هاي لقمانوشهداي تجريش مراجعه کرده بودند و موافقت اگاهانه و کتبيخود را با طرح اعلام نموده بودند، مورد مطالعه قرار گرفتند.
بيماران با سابقه آکنه فولمينانس، مصرف آنتي بيوتيک هاي گروه تتراسيکلين ها، مصرف داروهاي گـروهNSAID بـا دوزبـالا، حـاملگي، شـيردهي، سـابقه شخـصي افـسردگي، سـابقه شخصي ياخانوادگي بيماري هـاي متابوليـک و بيمـاري فعـالکبدي وارد مطالعه نشدند. بيماران مبتلا به آکنه ولگاريس کـه
هاي ويتاميني اسـتفاده كننـد و سـطح خـونيHcy مكـرراﹰ براساس تـشخيص متخـصص پوسـت، انديکاسـيون درمـان بـااندازه گيري گردد (۶). ايزوترتينوئين را داشتند و فاقد شاخص هاي خروج ذکـر شـده
در مطالعـه اي ديگـر که در سـال ٢٠٠٧ در فرانسـه صورت بودنـد، قبـل از شـروع و سپس دو ماه بعد از شـروع درمان بـا
شماره ۶، پي در پي ۶۶ , بهمن و اسفند ۱۳۸۷ دکتر محمد رحمتي رودسري و همکاران / ٤٧٧

ايزوترتينــوئين ( mg.kg/day ۵/۰) تحــت بررســي هــاي آزمايــشگاهي، از نظــر ســطح خــوني هموسيــستئين (Hcy)، فولات، ويتامين 12B ، تست هاي عملکـرد کبـدي (SGPT ، SGOT و ALP) و ســــطح ليپيــــ دهاي ســــرم (TG، LDL ، Cholesterol وHDL ) قرار گرفتند. اندازه گيـريسطح هموس يـستئين سـرم بـه روشHPLC (کـه يکـي ازدقيق ترين روش هـاي انـدازه گيـريHcy اسـت) و سـطحويتامين 12B و فولات به روش RIA انجام گرفت.
اطلاعات به دست آمـده براسـاس روشpaired T-test (جهت م تغيرهاي کمـي از نـوع قبـل و بعـد) مـورد تحليـلآماري قرار گرفت و ۰۵/۰ < P معني دار تلقي شد.
يافته ها
سطح خونيHcy ، بطور قابل توجهي در بيماران بعد از درمان(نسبت به قبل از درمـان) افـزايش يافتـه بـود( جـدول ۱و۲) .
تستهاي عملکرد کبدي (به جزALP ) و سطوح ليپيدها( بـهجزHDL که کاهش پيدا کرده بود) نيز بعد از درمان افزايشيافته بود ( جـدول ۱) از مـوارد بررسـي شـده ، فقـط تغييـراتآلکالن فسفاتاز (ALP) از نظر آماري معني دار نبود.
جدول ۱ ‐ ميانگين و انحراف م عيار مت غيرهاي اندازه گيري شده
قب ل و ب عد از درمان، در بيماران آکنه ولگاري س مراج عه کننده
به درمانگاه هاي پوس ت بي مارستان هاي لق مان و شهداي تجري ش ۸۶ ‐۱۳۸۵
P value بعد از درمان قبل از درمان متغيرها
P<۰/۰۰۱ ۱۳/۶ ± ۷/۴ ۱۱/۸ ± ۵/۳ Hcy (µmol/L)
P<۰/۰۰۴ ۲۶/۸ ± ۱۴/۱ ۲۰/۳ ± ۷/۷ SGOT (µ/ml)
P<۰/۰۰۵ ۳۴/۱ ± ۲۹/۵ ۲۱/۵ ± ۸/۵ SGPT(µ/ml
NS * ۱۱۱/۲ ± ۵۹/۲ ۱۱۷/۱ ± ۶۴/۳ Alp (µ/l)
P<۰/۰۰۱ ۱۸۱/۹ ± ۳۴/۱ ۱۶۱/۶ ± ۳۲/۳ Chol (mg/dl)
P<۰/۰۰۱ ۱۲۶ ± ۶۰/۵ ۹۱/۰۰ ± ۳۷/۵ TG (mg/dl)
P<۰/۰۰۱ ۱۰۹/۳ ± ۲۸/۸ ۹۳/۵ ± ۲۷/۲ LDL(mg/dl)
P<۰/۰۴ ۴۲/۶ ± ۱۳/۱ ۴۶/۶ ± ۱۱/۵ HDL(mg/dl)
Not Significant : NS *
جدول ۲ ‐ شاخص هاي مرکزي و پراکندگي ه موستيئين قبل وب عد از درمان دربي ماران آکنه ولگاريس مراج عه کننده به درمانگاه هاي پوس ت بيمارستان هاي لق مان وشهداي تجريش ۸۶ ‐۱۳۸۵
Hcy بعد از درمان Hcy قبل از درمان
۴۷ ۴۷ تعداد
۵/۵ ۴/۹ (µmol/L) حداقل
۵۱/۰۰ ۳۶/۸ (µmol/L) حداکثر
۱۳/۶ ۱۱/۸ (µmol/L متوسط
۷/۴ ۵/۳ انحراف معيار
۱۱/۴‐۱۵/۸ ۱۰/۲‐۱۳/۴ (µmol/L) 95% CI *
Confidence Interval : CI *
بين سطوحHcy ، قبل و بعد از درمان ، با سـطوح اسـيدفوليک و ويتامين 12B ( به عنوان فاکتورهاي مداخله گـر ) و SGPT, SGOT همبــستگي (correlation) معکــوس وجود داشت که از نظر آماري معني دار نبود ( جدول ۳).
جدول ۳ ‐ ه مب ستگي مت غيرهاي اندازه گيري شده در
بي ماران مبتلا به آکنه تح ت درمان با ايزوترتينوئين (ISO)
متغير۳ متغير۲ متغير ۱
r<‐۰/۲ فولات قبل از درمان Hcy قبل از درمان
r<‐۰/۱ Vit B12 قبل از درمان Hcy قبل از درمان
r<‐۰/۲ فولات بعد از درمان Hcy بعد از درمان
r<‐۰/۲ Vit B12 بعد از درمان Hcy بعد از درمان
r= ‐۰/۰۶ تغييرات SGOT تغييرات هموسيستئين (Hcy)
r= ‐۰/۱۵ تغييرات SGPT تغييرات هموسيستئين (Hcy)
بح ث
بيماران تحت درمان با ايزوتروتينوئين (ISO) ممکن استدســتخوش افــزايش ســطوح تــري گليــسيريد، کلــسترولLDL ،VLDL و کاهشHDL شوند (۵و۷) که عارضه ايشناخته شده بـود و در بيمـاران مـورد مطالعـه مـا هـ م ايـنتغييرات مشاهده گرديد.
1268731734566Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

هيپـرليپيـدمي بـه خـودي خـود و مسـتقـل از سطـوح هموسيستيئن مي تواند يک عامل خطر بـراي بيمـاري هـايانسدادي شـرياني زودرس باشـد. Isotretinonهـ م چنـينقادر خواهد بود با اثر بـر کبـد، موجـب افـزايش آنـزي م هـايکبدي و ه م چنين تغييـر در فعاليـت آنـزي م هـاي مختلـفکبدي گردد (۵و۷). در مطالعه ما ه م با توجـه بـه نتـايج بـه دست آمده، چنين تأثيري کاملا واضح بود و افـزايش سـطوحSGPT و SGOT به طور معني داري مشاهده گرديد.
(Hcy) بــدنبال ۲ مــاه مــصرفIsotretinoin بــه طــور مطالعهSchulpis و همکـارانش را مبنـي بـر افـزايش سـطح
در اين بررسي، مشاهده گرديد که سـطح هموسيـستئين در ۴۷ بيماري که ما مورد بررسي قرار دادي م، افزايش سـطحHcy بــا مــصرف ايزوترتينــوئين ، در حــضور ســطوح نرمــال ويتامين 12B وفولات( فاکتورهاي دخيل در متابوليس م دارو) و با توجه به افزايش آنزي م هاي کبدي، قوياﹰ مطرح کننـده ايجـادنوعي ديس فانکشن کبدي حاصل از دارو مي باشد. چنان چـه
در مطالعات قبلي نيـز چنـين تـأثيري بـر کبـد و آنـزي م هـاي توليد شده توسط آن (از جمله بيوتينيداز) مـشاهده شـده بـود (۱۰). در واقع مطالعه ما با تعداد بيش تري از بيمـاران، نتـايج
معني داري افزايش يافت که با توجه به متابوليـس مHcy درسلول هاي مختلف و به خصوص در کبد قابل توجيه است.
ديده شده است که وقتي سـلول هـاي کـشت داده شـدهدچار عدم تعادل بين توليد و متابوليس مHcy مي گردند آن
مي گيـرد (۸). چنـين پديـده فيزيولـوژيکي را مـي تـوان بـا به طورخلاصه در اين مطالعـه، سـطحHcy ۲ مـاه بعـد ازMethionin loading test القا کرد. در غلظت هاي بالاي درمان با Isotretinoin ، افزايش نشان داد. باتوجه به اين که متيونين، سيـستاتيوتينB سـنتتاز، آنـزي م محـوري بـوده و افزايشHcy خود مي تواند به عنوان فاکتوري مـستقل (جـدا Hcy اضافي را در حضور 6Vit B به سيستئين تبـديل مـي از سن بـالا، هيپرکلـسترولمي، هيپرتانـسيون و …) بـه تنهـاييکند، در نتيجه سطح آن را متعادل مي کند (۸). Schulips موجـب شـروع زودرس بيمـاري هـاي عـروق کرونـري گـردد و همکارانش در مطالعه خـود، جهـت بررسـي علـت افـزايش (۱۱و۳) ، مصرف مکمل هاي ويتاميني، از جمله ويتامين 12B Hcy در بيمـــاران تحـــت درمـــان بـــا ايزوترتينـــوئين و 6B و فولات در افراد تحت درمان، مفيد بوده و مي تواند اين
را به خارج از سـلول دفـع مـي کننـد (۸و۹) و ايـن امـر بـه خصوص در حضور سطوح بالاي متيونين، جايي که متيـ ونين اضافي از طريق دمتيلاسيون بهHcy تبديل مي گردد، انجامHcy در مصرف کنندگان ايزوتروتينوئين مورد تأييد قـرار دادکه خود مي تواند در حيطه درمان بيماري هاي مختلف با ايـندارو حايز اهميت باشد.
1268731734566Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

اشـــکال عمـــده مطـــرح در مطالعـــه مـــا عـــدم انجـــام Methionin – loading test ( که به طـور غيـر مـستقي مفعاليت آنزي م سيستاتيوئينB سنتتاز را اندازه گيري مي کرد) و اندازه گيري سطح ويتامين 6B بود.
Metionin loading test را بروي ۹ بيمار قبـ ل و بعـد ازدرمان انجام دادند و متوجه اختلال در تست فـوق بـه دنبـالمصرف Isotretinoin گرديدند (۶) يعني سطوح ميتونين وHcy (برخلاف مقادير قبل از درمان) تغييرات طبيعـي خـودرا نداشت و تجمع متيونين وHcy بعد از درمان ديـده شـد.
schulips و همکارانش در ايـن مـورد، بـروز نـوعي کمبـودثانويه سيـستاتيونينB سـنتتاز و يـا نـوعي ديـس فانکـشنکبدي حاصل از دارو را مسؤول افزايشHcy بعد از مـصرفISO دانستند (۶).
خطر را کاهش دهد (۱۳‐۱۱). علي الخصوص با توجه بـه ايـنکه حتي کمبود subclinical مکلم ل هاي فـوق هـ م ممکـناست در افزايش هموسيستئين دخيل باشد (۱۴).
لـذا مـصرف ويتـامين هـايB و فـولات ممکـن اسـت اثـريپيـشگيرانه در برابـر بـروز حـوداث عـروق کرونـري (CAD) در بيماران تحت درمان باIsotretinoin داشته باشند و بهتر استمصرف گردند . ب ه خصوص در مواردي که اين دارو جهت درمـانبيماري هاي پوسـتي بايـد بـه صـورت طـولاني مـصرف گـردد، اندازه گيـري منـظم سطـح خوني Hcy و مصـرف مکلمل هاي فوق مي تواند در کاهش بروز CAD بسيار مهم باشد.
نتيجه گيري
شماره۶، پي در پي ۶۶ , بهمنو اسفند ۱۳۸۷ محمد رحمتي رودسريو همکاران / ٤٧٩

افزايش سطوح هموس يـ ستئين در بيمـاران، ۲ مـاه بعـد ازدرمان با ايـزوترتينوئيـن مي توانـد به علت اختـلال عمـلکرد کبدي نا شي از دارو باشد. مصرف روزانه مکمل هاي ويتامينيو فــولات، همــراه بــا انــدازه گيــري مکــرر ســطح خــونيهموسيـستئين بـراي جلـوگيري از بيمـاري هـاي انـسدادي عروقي زودرس ، در بيماران تحـت درمـان بـا ايزوترتينـوئين، توصيه مي گردد.
REFERENCES

.1 Simpson NB, Cunliffe WJ. Disorder of the sebaceous glands. Rook’s textbook of dermatology. 7th ed. Uk: Blackwell. 2004.
.2 Alcalay J, Landau M, Zueker A. Analysis of laboratory data in acne patients treatment with isotretinoin is there really a need to perform routine laboratory test? J Derm Treat 2001; 12(1): 9-12.
.3 Phillips MD. Interrelated risk factor for venous thrombosis. Circulation 1989; 79: 1180-8.
1268731734566Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

.4 Voutilainen S, Lakka TA, Porkkala-Sarataho E, Rissanen T, Kaplan GA, Salonen JT. Low serum folate concentrations are associated with disease risk factor study. Eur J Clin Nutr 2000; 54: 424-8.
.5 Amichai B, Grunwald MH. Isotretinoine in dermatology. J Dermatol Treat 1998; 11: 219-40.
.6 Schulips KH, Karikas GA, Georgala S, Michas T. Elevated plasma Homocysteine levels in patients on isotretinoin therapy for cystic acne. Int J Dermatol 2001; 40(1): 33-6.
.7 Chanson A, Cardinault N, Rock E, Martin JF, Souteyrand P, D’Incan M, et al. Decreased plasma folate concentration in young and elderly healthy subjects after a short-term supplementation with isotretinoin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22(1): 94-100.
.8 Christensen B, Refsum H, Vintermyr O, uleand PM. Homocysteine export from cells cultured in the presence of physiological or superfinous levels of methionine: Methionin loading of nontransformed, transformed, proliferating, and quiescent cells in culture. J Cell Physiol 1991; 146: 52-62.
.9 Svardal AM, Djurhuus R, Refsum H. Deposition of homocysteine in rat hepatocytes and in nontransformed and malignant mouse embryo fibroblasts following exposure to inhibitors of S-adenosyl homocysteine catabolism. Cancer Res 1986; 46: 5095-100.
.01 Schulp’s KH, Gerogala S, Karikas GA, Michas T. The effect of isotretinoin on biotidinase activity. Skin Pharmacol 1999; 12: 28-33.
.11 Pan charuniti N, Lewis CA. Plasma homocysteine, folate, and vitamin B12 concentrations and risk for early-onset coronary artery disease. Am J Clin Nutr 1994: 59(4): 940-8.
.21 Ubbink JB, Vermak WJH, Becker PJ. Vitamin B12, Vitamin B6 and folate nutritional status in men with hyperhomocysteinemia. Am J Clin Nutr 1981; 57: 47-53.
.31 Murua AL, Quintana I, Janson J, Batista M. Plasmatic homocysteine response to vitamin supplementation in elderly people. Thromb Res 2000; 100(6): 495-500.
1268731734566Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

Downloaded from pajoohande.sbmu.ac.ir at 10:13 +0330 on Wednesday January 10th 2018

.41 Kang SS, Wand PW, Notusis M. Homocysteinemia due to folate deficiency. Metabolism 1987; 36(5): 458-62.



قیمت: تومان

دسته بندی : پزشکی

دیدگاهتان را بنویسید