پژوهنده )مجله پژوهشي دانشگاه علوم پزشکي شهيد بهشتي( تاریخ دریافت مقاله: 20/3/1396 سال بيست و یکم، بهمنشماره و6 ، پي اسفنددر 5پي9 11134 ، صفحات 336 تا 345
تفاوتهای وابسته به جنس در پاسخ فارماکولوژیک داروها
دکتر فاطمه محبوبي فرد1، دکتر معصومه جرجاني*2
دانشجوی دکترای تخصصي فارماکولوژی، گروه فارماکولوژی دانشکده پزشکي، دانشگاه علوم پزشکي شهيد بهشتي، تهران، ایران
-10921207738

استاد گروه فارماکولوژی دانشکده پزشکي و مرکز تحقيقات نوروبيولوژی، دانشگاه علوم پزشکي شهيد بهشتي، تهران، ایران چکيده
وجود تفاوتهای فيزیولوژیک بين زن و مرد، احتمال بروز اختلافات وابسته به جنس را در پاسخدهي به داروهاا مرارم ما يساازد . ایا ن تغييرات هم در آثار فارماکودیناميک و هم در فارماکوکينتيک داروها قابل بررسي است. عليرغم آ نکه بسياری از کارآزما یيهاا ی باال يني در مردان صورت پذیرفته و به همين دليل مرالعه فارماکولوژی داروها در زنان مشکل م يباشد، گزارشات متعددی مبني بر تأثير فاکتور جنس بر مراحل مختلف فارماکوکينتيک داروها شامل جذب، فاز یک و دو متابوليسم، توزیع و دفع دارو وجود دارد. در تعدادی از ماواردثبت داروهای جدید، آناليز تأثير فاکتور جنسيت، حداقل 40% تفاوت فارماکوکينتيک داروها را بين جنس زن و مارد نشاان داده اسات.
تفاوت در پاسخهای فارماکودیناميک وابسته به جنس نيز در سار مولکاولي در حاال شناساایي هساتند. باه عالاوه، اثار جانس روی فارماکوژنتيک و فارماکوژنوميک هم در تحقيقات جدید در دست بررسي است. تفاوتهاا ی آشاکار وابساته باه جانس حاصال از نتاایج مرالعاتي که تاکنون انجام شده است، ضرورت در نظر داشتن فاکتور جنس را در طراحي مرالعات در سر پيش از بالين و بالين نشان داده است، تا بر آن اساس توصيههای دارویي متناسب ارایه گردیده و بيماران از درمان مؤثرتر با عارضه دارویي کمتار برخاوردار شاوند.همچنين لازم است تا پزشکان با توجه کافي به تغييرات فارماکوکينت ياک داروهاا در دوره باارداری و یا ا در خاانم هاا ی مصار کننادهداروهای ضد بارداری، دوز سایر داروهای مصرفي را به نحو مناسبي تنظيم نموده تا درمان مؤثری برای بيمار فراهم شود.

-17982226886

واژگان کليدی: اختلا  های وابسته به جنس، فارماکوکينتيک، فارماکودیناميک لرفاً به این مقاله به صورت زیر استناد نمایيد:
Mahboobifard F, Jorjani J. Gender- related differences in drug response. Pejouhandeh 2017;21(6):336-345.
195744862

مقدمه1
یکي از اهدا اصلي درمانهای دارویي بيمار یهای مختلف، دستيابي به اثرات درماني مرلوب با حداقل عارضه جانبي است که برای حصول آن، نياز به تجویز داروی مناساب باا مقادار و شي وهی صحي تجویز م يباشاد . اثارات درمااني داروهاا کااملاً متأثر از اثرات فارماکولوژیک دارو، ميزان و نحوهی پاساخ دها ي ف رد ب ه دارو ميباش د. شاناخت اث رات فارماکودینامي ک و فارماکوکينتيک داروها به پزشک کمک م يکند تا مناسبترین دارو را برای بيمار خود انتخااب و آن را تجاویز نمایا د. عوامالمتعددی در بروز اثرات فارماکولوژیک داروها دخالت دارند. این عوامل به دو دسته عوامل بيولوژیک )مانند متابوليسم، ژنتيا ک، اپي ژنتيا ک، سان و جانس( و عوامال محيرا ي تقسا ي مبناد ی مي شوند. فاکتور جنسيت، همانگونه که موجب بروز تفاوت در شا يوع بيماار یهاا و نتاایج درم اني آنهاا باين زناان و م ردان
*نویسناده مسؤول مکاتبات: دکتر معصومه جرجاني؛ گروه فارماکولوژی دانشاکدهپزشکي و مرکز تحقيقات نوروبيولوژی، دانشگاه علوم پزشکي شهيد بهشتي، تهاران،ایران؛ تلفان: 22429768 )021(، نماابر: 22431624 )021(؛ پسات الکترونياک:
[email protected]
م يگردد، م يتواند در اثربخشي داروها و پاسخدهي به دارو نيا ز تفاوتهایي در بين دو جنس ایجاد نماید )1(. مرالعات چندی نشان دادهاند که پاسخدهي به درمانهای دارویاي در زناان بااپاسخدهي در مردان تفاوت دارد. این تفاوت م يتواناد ناشا ي از
تفاوتهای فيزیولوژیک بين دو جنس مانناد وزن، قاد، ميا زان آب تام بدن، ميزان آب داخل سلولي و خارج سالول ي، سارعتحرکات دستگاه گوارش، فعاليا ت آناز ی مهاا ی رودهای، سارعتفيلتراسيون گلومرولي و … باشد که تمامي این عوامل م يتواناد کينتيک دارو را تحت تأثير قرار دهاد )1(. عالاوه بار اخاتلا فارماکوکينتيک، تفاوتهای فارماکودیناميکي و نيز تفااوت درفارماکوژنتيک افراد نيز ممکن است در تفاوت پاسخدها ي با ين زن و مرد نقش داشته باشد. اولين بار در سال 1392 محققا ين متوجه شدند که اثر خوابآوری هگزوباربيتال درماوش سافيد آزمایشگاهي ماده نسبت به حيا وان نار طاولان يتار اسات) 2(. بعدها مشخص شد که دليا ل ایا ن اخاتلا ، تفااوت رونادهای متابوليک در دو جنس است )3(.
در نهایت، بعضي از ماوارد تفااوت در پاساخ فارماکولوژیا کوابسته به جانس باه دليا ل فاکتورهاا ی اجتمااع ي، تحصا يلي،فرهنگ ي، روش زن دگي )مص ر الک ل و س يگار(، اس ترس و دسترسي به پزشک و خدمات پزشکي حاصل م يشود. بار ایا ن اساس، در مرالعات کارآزمایي باليني بایستي به این مهم توجه نموده و مرالعه به گونهای طراحي شود که تفاوتهای وابساتهبه جنس در اثرات فارماکولوژیک دارو را بتوان ارزیابي نمود .
واقعيت این است که در بسياری از کارآزماا یيهاا ی باال يني انجام شده، زنان کمتار باه عناوان نموناه یا ا جمعيا ت آزماونانتخاااب شااده انااد، چاارا کااه هاام فارماکوکينتيااک و هاام فارماکودیناميک دارو تحت تا أثير شارا یط خاا ف يزیولوژیا ک زنان مانند سيکل قاعدگي، مصر داروهای ضاد باارداری و یا ا حاملگي قرار م يگيرد )4(. نگاهي باه مرالعاات بااليني نشاانم يدهد که به استثنای بيمار یهای قلب و عروق و واکسنهای غيروابسته به جنس، زنان به صورت روتين در فااز 3 مرالعااتباليني وارد م يشوند) 5( ولي در فاز 1 و 2 هناوز تعاداد زنااني که وارد مرالعه م يشوند، از مردان ک متر است )6(.
امروزه مشاخص شاده اسات کاه در نظار گارفتن فااکتورجنسيت در ارزیاب يها و مرالعات عرصه سلامت و حيراه هاا ی تشخيصي- درماني بسيار مهام باوده و لاذا ضارور ی اسات درارزیاب يهای باليني هر دو جنس مرد و زن وارد مرالعاه شاوند.از سوی دیگر، بار اسااس گازارشهاای FDA محادود یت باهکارگيری حيوانات ماده در مرالعات پيش از بالين و استفاده از مدلهای حيواني که در آنها جانس آزماودني در نظار گرفتاهنشده است، سبب کاهش آگاهي محققا ين در زميناه اخاتلا پاسخ فارماکولوژیک دارو در دو جنس م يگردد) 7(.

تفاوت در پاسخ فارماکولوژیک دارو به علت تفاوت در فاکتورهای فارماکوکينتيک
ب هطور کلي فارماکوکينتيک، سرعت و ميزان حضاور دارو رادر بخشهای مختلف بادن و در حق يقات سرنوشات دارو را دربدن تعياي ن نماوده و شاامل مراحال مختلاف جاذب، توزیا ع، متابوليسم و دفع دارو م يباشد. اختلافات وابسته باه جانس دراثر داروها ممکن است در هر کدام از این مراحل مشاهده شود.
الف( جذب داروها.
عوامل متعددی مانند PH معده، حرکات گوارشي و فعاليت آنزیماتيک دستگاه گوارش ما يتوانناد بار جاذب گوارشاي یا ا خوراکي داروها تأثير بگذارند. در بخاش معادی- رودهای، PH معده در زنان بالاتر است، درحال يکه زمان عبور مواد از معده و روده، طولان يتر است) 8(. بنابراین برای داروهاا یي کاه جاذبآنها نياز به معاده خاالي دارد، شاا ید در زناان، فاصاله زمااني خوردن غاذا تاا مصار دارو بایا د بيشاتر نظار گرفتاه شاود. مث اله ایي از ای ن داروه ا ش امل آم ي س يلين، کایتوپری ل، لووتيروکسااين، لوراتااادین، تتراسااایکلين هااا و سيلوسااتازول م يباشد. همچنين به دليل اینکه اسا يد معاده در زناان کمتارترش م يشود، داروهاا یي مانناد کتوکوناازول کاه احتيا اج باهمحيط اسيد یتری برای جاذب دارناد، ممکان اسات در زنااندارای فراهمزیستي پایي نتری باشند. مثال شناخته شدهی دیگر در این زمينه، فعاليت کمتر الکل دهيا دروژناز، آناز یم مسا ؤول اکسيداسيون الکل، در زنان م يباشد که در نتي جهی آن، پيا ک غلظت خاون ي و سارعت جاذب الکال در زناان باالاتر باوده ودرنتيجه اثرات حاد و مزمن الکل در زنان برجستهتر است )9(.
ب( متابوليسم دارو.
اختلا جنس در متابوليسم داروها یکي از مهمتار ین علالتفاااوت پاسااخدهااي داروهااا در دو جاانس زن و ماارد اساات. متابوليسم دارو شامل واکنشهای فاز یا ک )I( و واکانش هاا ی فاز دو) II( است. در فاز اول با واسرهی آنزی مهای ميکروزومال کبدی از نوع سيتوکرومها )CYP450(، واکنشهای هيدروليز، اکسيداسيون و احيا بر روی داروها صورت م يپذیرد. در فااز دوبا افزوده شدن یک بخش قربا ي )مانناد اسايد گلوکورونيا ک، بنيان سولفات و …( به مولکول دارو یا متابوليت دارویي حاصالاز فاز یک، دارو به شکل مناسب قابل دفاع از طر یا ق کليا ههااتبدیل م يشود. فاکتور جنس م يتواند بر بيان آنزی مها و حتا ي ترانس ورترهایي که در متابوليسم داروها شرکت دارند، دخالاتداشته باشد.
چنانکه گفته شد تفاوت جنسي در واکن شهای فااز 1 و 2 متابوليسم بيشترین علت اخاتلا فارماکوک ينتيا ک داروهاا دربين زن و مرد است. نتایج بعضي از مرالعاات مرباوب باه ایا ن موضوع در جدول شماره 1 آورده شده است .
مهمتاارین ایزوفاارم آناازیم ساايتوکروم در متابوليساام دارو CYP3A4 م يباشد. سر بيان این نوع ایزوفرم در کبد زنااننسبت به مردان بالاتر اسات ) 10(. وارفاار ین یا ک داروی ضادانعقاد شناخته شده است که توساط ایا ن ناوع ایزوفارم آناز یم متابوليزه م يگردد. مرالعات نشان داده است کاه دوز در یا افتي این دارو در زنان باید به ميزان 5/2 تا 5/4 برابر در هفته کمتار
از م ردان باش د) 11(. در غي رای نص ورت ش خص ب ه ص ورت ناخواسته دچار واکنشهای خونریز یدهنده م يشاو د. از ساو ی دیگر به صورت کلا ي رونادها ی متابوليا ک مرباوب باه فااز 2 )شاااااامل gluconidation ،acetylation ،methylation و sulfation( در مردان سری عتر اتفااق ما يافتاد و سابب دفاعسری عتر بعضي از داروها مثل استامينوفن )12(، کااف ين )12(، دیگوکسين )13(، لودوپا و پروپرانولول) 14( م يگردد.
در جادول شمااره یک بعضاي از ماوارد اختلا وابسته باهجنس در بيان ترانس ورترها آورده شده است. به عناوان مثاال،p-glycoprotein کااه بااه عنااوانmultidrug resistant protein هام شاناخته ما يشاود، یا ک ترانسا ورتر پروت ينا ي غشایي و وابسته به ATP است که در روده، کبد و کليا ه بيا ان شده و سبب کاهش جذب دارو از دستگاه گاوارش ما يگاردد .بي ان کب دی p-glycoprotein در زن ان 4-2 براب ر کمت ر از مردان است )14،15(. در نتيجه، داروهاا یي مانناد ک ينيا دین و دیگوکسين که سوبسترای این آنزیم هستند، غلظت پلاسمایي بالاتر و نيمه عمر حذ بالاتری در زنان خواهند داشت که این م يتواند یکي از دلایل بالاتر بودن ميزان مرگ و ميا ر در زناانتحت درماان باا دیگوکسا ين باشاد. باه هماين دليا ل توصا يه ما يشاود کاه در بيمااران زن، دوز پاا یي نتار ی از دیگوکس ين تجویز شود تا غلظت پلاسمایي آن از ng/ml 8/0 باالاتر نارود)16(. همچنين نشا ان داده شاده اسات کاه باا افازایش سان ، فعاليت p-glycoprotein در سد خوني- مغزی مردان و نه در زنان، کاهش ميیابد )17(، که ایا ن خاود ما يتواناد در ميا زان ورود دارو به مغز بين مردان و زنان تفاوت ایجاد نماید.
ج( دفع دارو.
سااه عاماال اثرگااذار رو ی کلياارانس کليااوی عبارتنااد از فيلتراس يون گلاومرولي، ترشا توب ولي و بازجاذب توباولي. فيلتراسيون گلومرولي )GFR( بر اساس فاکتورهایي چون وزن بدن، جنس و سر سرمي کراتينين محاسبه م يشود که حتي بعد از تصحي وزن بدن ،GFR در مردان بالاتر است) 14(. باهعبارت دیگر، بعد از تصحي سایز بدن، GFR باين 10 تاا 25 درصد در زنان آهستهتر از مردان است. داروهایي که دفع آنهااعمدتاً و بهصورت فعال از طریق کليهها صورت م يپذیرد، مانند دیگوکسين )13( و متوتروکساات ) 14( باه ترت يا ب 13 تاا 17 درصد، کليرانس پایي نتری در زنان نسبت به مردان دارند و لذا به طور کلي، بيماران زن باید مقادیر پایي نتری از این داروها را دریافت کنند.
مثال جالب دیگر، داروی خوابآور زول يدم است که به علت کليا رانس کلي وی آهس تهت ر در زناان، س بب ب روز عارض ه ی خوابآلودگي مختل کنندهی راننادگ ي در روز پاس از مصار دارو م يشود. به همين دليل، FDA توصيه به کااهش دوز 50 درصدی در زنان کرده است )18(.
د. داروهای گابااپنت ين و پاره گاباال ين )19(، آمينوگليکوزیا دها )14(، سفالوس وری نها) 14(، فلوروکي نولاون هاا و ونکوما یسا ين
)19(، مثالهای دارویي دیگری هستند که باه دل يا ل کليا رانس
آهستهی کليوی در زنان، باید با دوز پایي نتری مصر شوند.
اثرجنس بر فراهمزیستي و بيواک يوالانس داروها
اشکاال ژناریک داروهاا بيشتریان شکل تجویز شده داروها هستند و فرمولاسا ي ونهاا ی ژنریا ک بایا د از نظار اثربخشاي و سميت، مورد ارزیابي قرار گيرند. مرالعات بيواک يوالاناس تنهااارزیاب يهای in vivo هستند که فارم ژنر یا ک دارو بایا د بارا ی رسيدن به مرحلهی بازاریابي و فروش، از آنها عبور کناد. بارای این منظور، توليدکننده باید نشان دهد کاه فارم ژنریا ک دارو ،فراهمزیستي مشابه باا دارو ی تجاار ی دارد و باه ایا ن منظاور ، مرالعات با طراحي کارآزمایي باليني- متقاطع انجام ميگيا رد. در این نوع مرالعات، افراد ساالم ، هار دو ناوع دارو را دریافات م يکنند و سر سيستميک دارو در دو حالت باا هام مقایساه م يگردد. زماان ي داروی ماورد آزماایش، بيا واک يوالانات تلقاي م يشود که متوسط هار دو پاارامتر فارماکوکينتيا ک Cmax و AUC در محدودهی 20%± فرم تجاری دارو با اطميناان 90% قرار بگيرد )20(. یک داروی تهيه شاده از مناابع مختلاف کاهقدرت اثر جاز فعاال و مااده ی ماوثره ی آن، در دوزاژ و روش تجویز یکسان، مشابه فرم تجاری آن است، به علت اثار اجازای غيرفعال و تکنولوژی ساخت م يتواناد فاراهم زیسات ي متفااوت ي داشته باشد. مثلاً استفاده از پل ياتي لنگليکول در فرمولاسا يون دارو، فراهمزیستي دارو را تا 63 درصد در مردان باا لا ما يبارد ، در حالي که در زنان تا 24% فراهمي زیستي کااهش ما يیاباد )21(. بنابراین لازم اسات در مرالعاات بيا واک يوالاناس ) BE( نسبت مساوی از زن و مرد) 50-50( به عنوان نمونهی انساان ي آزمون در نظر گرفته شود، مگر اینکه فرآ وردهی دارویاي فقاطمورد استفاده در یک جنس باشد )مانند ترکيبات ضد بااردار ی خوراکي(. در نظر گرفتن جنس در مرالعات BE، طراحي دارو و در نتيجه، اثربخشي و ایمني دارو را بهبود خواهد داد) 20(.

اختلا  های وابسته به جنس در فارماکودیناميک و فارماکوژنوميک
فارماکودینامي ک، مرالع هی مکانيس م دارو ش امل اث رات فيزیولوژی ک و بيوش يميایي آن و ارتب اب ب ين غلظ ت دارو و ميزان پاساخ فارماکولوژ یا ک اسات . ارزیا ابي تفااوت در پاساخفارماکولوژیک وابسته باه فارماکود یناميا ک، بسا يار مشاکل تارم يباشد زیرا عموماً در مرالعاات تجرباي، تعاداد ح يواناات ناربيشتر از حيوانات ماده اساتفاده شاده اسات) 22(. اگرچاه درسااالهااای اخياار تعااداد مرالعااات ي کااه تفاااوت در پاسااخفارماکولوژیک وابسته به جنس را در سار مولکاولي بررسا ي م يکنند افزایش یافته است و اهدا فارمااکولوژ یکي متعادد یشناسایي شده است) 23(. همچنا ين اثار فااکتور جنسايت درپل يمورفيسمهای ژنتيکي بسياری نشان داده شده اسات ) 24(.
واقعيت این است که بررسي تفااوت هاا ی ژنتيکا ي وابساته باهجنس در مورد تمامي داروها امکان پذیر نيست اما از آنجا کاهبيمار یهای قلبي- عروقي )CV(، بيشترین علت مرگ و مير را در زنان و مردان شامل م يشود، لذا تحقيقاات چناد ی در ایا ن حوزه صورت گرفته است که در زیا ر باه برخا ي از ایا ن ماوارداشاره م يشود:
مهارکنندههای آنزیم مبدل آنژیوتانسين: آنتاگوني ستهای رس تور آنژیوتانسين )Angiotensin Receptor Blockers, ARBs( و ACEIs داروهای مهما ي در درماان بيماار یهاا ی قلبي- عروقي هساتند . سيساتم رنا ين آنژیوتانسا ين دوگاانگ ي )Dimorphism( ژنتيکي نشاان ما يدهاد. سار پلاسامایي آنژیوتانسين II تحت تأثير استروژن افزایش پيدا م يکناد ولاي فعاليت رنا ين و آناز یم مبادل رنا ين باه آنز یوتانسا ين )ACE( کاهش م يیابد. پاسخ باليني ناشا ي از ایا ن تغييا رات باه دل يا ل آ نکه سيساتم رنا ين- آنژیوتانسا ين تحات تاأثير فاکتورهاا ی متعددی تنظيم م يشاود، هناوز کااملاً مشاخص نيسات ولا ي م يتواند برخي تفاوتهای سيستم قلبي- عروقي بين زن و مرد را توضي دهد )25(. این تفاوتها نه تنها در اثربخشي دارو که در بروز عوارض جانبي دارو نيا ز مشااهده ما يشاود . در طاولدرمان با ACEI، دو عارضهی سرفه و آنژیوادم در زناان بسايار شای عتر از مردان است )26(. به نظر م يرسد عارضهی سرفه به دنبال مصر داروهای ACEI به علت پلا يمورفيسام رسا تورB2 براد یکينين بوده و اثر این پل يمورفيسم وابسته به جانساست )27(. علت قرع داروهای ACEI در زنان بيشاتر عارضاهسرفه و در ماردان افات فشاارخون ما يباشاد ) 28(. مرالعاات بيشتری در خصو نقاش جنسايت در کاارا یي درماان ي ایا ن داروها مورد نياز است؛ چرا که بهطور کلي درصد زنان شارکتداده ش ده در کارآزم ا یيه ای ب اليني مرب وب ب ه ACEIs و ARBs نس بت ب ه م ردان کمت ر ب وده و در بس ياری از ای ن مرالعات، تفاوت فارماکولوژیک وابسته به جنس بررسي نشادهاست )23( .
مسدودکنندههای کاناال کلسايم )Calcium channel blockers(: این داروها عموماً در درمان بيماار یهاا ی قلبا ي-عروقي به خصو پرفشاری خون و پروفيلاکسي بارا ی آناژ ین استفاده م يشوند. دوگانگي جنسي در فارماکوکينتيک بعضي از آنها مثل وراپاميل و آملودی ين، گزارش شاده اسات. کليا رانس وراپاميل خوراکي در مردان از زنان سری عتر است که این حالت در روش تزریق داخل وریا دی دارو وجاود نادارد) 29( و علات این دوگانگي به فعاليت بالاتر CYP3A4 یا فعاليا ت پاا یي نتارP-glygprotein در زنان ،یا هر دو فااکتور نسابت داده شادهاست) 30(.
از دیدگاه فارماکودیناميک هم چناد تفااوت شاناخته شادهاست. مثلاً زناني که با وراپاميل درمان م يشاوند، باه خصاو زنان مسنتر، کاهش فشارخون بيشاتر ی را نسابت باه ماردانتجربه م يکنند) 31(. در مورد آملودی ين هم، بعاد از تصاحي دوز از نظر وزن، کاهش فشارخون بالاتری در زناان نسابت باهمردان مشاهده م يشود )32(.
آنتاگونيستهای گيرنده β آدرنرژیک: به طور کلي فعاليت سيستم سم اتيک در مردان نسبت به زنان همسن خود باالاتراست) 33(. زنان پاسخ کمتری باه فعال يا ت تنا کننادههاا ی عروق ي س م اتيک نش ان م يدهن د )34(. تف اوت در پاس خ فارماکولوژیک وابسته به جنس برای آنتاگونيستهاا ی گيرناده بتا آدرنرژیک به خصو داروهاا یي کاه باا آناز یم CYP2D6 متابوليزه م يشاوند وجاود دارد) 35(. داروهاا ی ضاد باارداری خوراکي غلظت متوپرولول را بالا م يبرند) 36(. در مجموع باید اذعان داشت در بيشتر مرالعات مرباوب باه آنتاگونيسات هاا ی رس تور بتا تعداد زنان بارا ی رسا يدن باه نت يجاه معنا يدار در حيره اختلا جنس کافي نبوده است .
استاتي نها: این داروها به صورت گسترده بارا ی پيشاگ يری اوليه و ثانویه بيمار ی هاای قلبا ي- عروقا ي اساتفاده ما يشاود.
استفاده از استاتي نها برای پيشگيری اوليا ه از بيماار ی قلبا ي- عروقي در بين زنان هناوز جاای بحا دارد ) 37( زیا را تعاداد کمااي از زنااان در مرالعااات کارآزمااا یي باااليني مربااوب بااهپيشگيری شرکت کردهاند. در یک مرالعه متاا آناال يز، مصار درازمدت استاتي نهاا جهات پيشاگ يری اوليا ه از بيماار یهاا ی قلبي- عروقي، خرر ابتلا به دیابت ملتيوس به صاورت وابساتهبه دوز مشاهده گشت) 38(. در حال يکه در یک مرالعهی دیگر از نوع متاآناليز که استاتين برای پيشگيری اوليه از بيمار یهای قلبي- عروقا ي اساتفاده شاده باود، زناان )باه خصاو زناانجوانتر( کمتر از مردان از استاتين درماني سود بردند و خرارایج اد دیابات در زن ان کمت ر از م ردان گ زارش شاد )39(. همچنين درد عضلاني که از عوارض قابل ذکر استاتي نها است، در زنان شای عتر از مردان گزارش شده است) 40(.

آس يرین و درمان ضد پلاکت
مگاکاریوسي تها و پلاکات هاا ی در گاردش خاون، گيرناده هورمونهای استروئيدی جنسي را بيان م يکنند ولي نقش آنهاادر بيولوژی پلاکت مشخص نيست. مرالعات تجربا ي در ماوش س وری نش ان داده اس ت ک ه اس تروژنه ا از طری ق گيرن ده اساتروژن ي ER-α، تجماع پلاکتاي را در ex vivo وin vivo کاهش م يدهناد . همچناين اساتروژن هاا بيا ان پاروت ي نهاا یپلاکتي شامل B1 توبولين را که در توليد و فعال شدن پلاکت نقش دارد، واسرهگری م يکنند) 41(. در یک مرالعاه ی متاا -آناليز، نتي جهگيری شده است که آس يرین اثر مهاار پلاکتاي و پيشگيری از حملهی قلبا ي را در زناان کمتار از ماردان و اثارپيشگيری از بروز استروک را در ماردان کمتار از زناان اعماالم يکند و لذا برای پيشگيری ثانویه از حوادث قلبي- عروقي در زنان، به استفاده از دوزهای بالاتر آس رین، توصيه شاده اسات)42(. پل يمورفيسم ژنتيکي برای گليکاوپروت ي نهاا ی پلاکتا ي همراه با خرر وقایع آتروترومبوتيا ک نيا ز گازارش شاده اسات)43(، ولي اثر فاکتور جنس بر آن مشخص نيست.

تاثير فاکتور جنس بار اثار فارماکولوژیا ک ساا یر گروههای دارویي
اپيوئيدها. هورمون استروژن بر مسير پردازش پيام درد و درک درد مؤثر است و از آنجا که استروژن در زنان در سر بالاتری از مردان قرار دارد، در زنان آستانهی درد و ميا زان تحمال باهدرد پ ایي نت ر از م ردان گ زارش ش ده اس ت) 44(. مرالع ات حيواني حاکي از نقش واسرهای گلوتامات در بروز این تفااوتجنسي است که در نواحي مارتبط باا پاردازش و درک درد درمغز بررسي شده است) 45(. ارزیا ابي اثار 17- بتاا اساترادیول ب ه عن وان ی ک ترکي ب دارای خاص يت اس تروژنيک ب الا، در مدلهای مختلف درد اعم از حرارتي و نوروپاتيا ک نشاان دادهاست که این هورمون باا داشاتن اثارات ژنوم يا ک مساتق يم بااواسره گيرندههای استروژن و یا آثار غيا ر ژنوميا ک ما يتواناد مسيرهای سيگنالين انتقاال پيا ام درد را در ناواح ي مختلافسيستم عصبي مرکزی تحت تأثير قرار دهد )48-46(. تفااوتجنسي در تنظيم هورموني بار بيا ان ژن فاکتورهاا ی ما ؤثر در سيگنالين داروهای اوپيویيدی مانناد مارفين، از دیگار علالبروز این نوع تفاوتهاا اسات )49(. همچنا ين اثار ضاد دردی اپيوئيدها در زنان بيشتر از مردان است و برای رسيدن به یا ک ميزان تسکين درد، مردان 30 تا 40 درصد به مقااد یر باالاتر ی از م ورفين احتي اج دارن د) 50(. همچن ين اث رات س داتيو و عارضه دپرسيون تنفسي ناشا ي از مصار اپ يوئيا دها در زناانبيشتر از مردان است.
داروهای ضد افسردگي و ضد جنون. پاسخ زناان و ماردان باهداروهای ضد افسردگي و ضد جنون متفاوت است. باا ایا نکاه بهنظر م يرسد تفاوتي بين شدت علایم افسردگي در زن و مرد نباشد، به صورت کلي زنان پاسخ بهتار ی باه مهارکننادههاا ی انتخااابي برداشاات مجاادد سااروتونين )SSRI( بااه خصااو س رترالين )sertraline( در مقایس ه ب ا ض د افس ردگ يه ای سه حلقهای مانند ایم يرامين از خود نشان م يدهناد ) 51( کاهدلي ل آن م يتوان د تولي د بيش تر تری توف ان و تولي د کمت ر کورتيزول در زمان درمان با SSRI باشد. در مقابل، ماردان باهداروهای ضد افسردگ يهای سه حلقهای نسبت به گاروهSSRI پاسخ بهتری م يدهند) 52(.
جنس بر روی فارماکودیناميا ک داروهاا ی آنتا يساا یکوتيک نيز تأثير م يگذارد. شروع و شدت علایم سایکوز بين زن و مرد متفاوت است، به طوری که در ماردان علا یا م بيماار ی حاادتر،ميزان نياز به بستری بيشتر و مدت زماان بساتری طاولان يتاراست. زنان به داروهای آنت يسایکوتيک تي يک مثل هالوپریدول و پرفنازین بهتر پاسخ م يدهند در حال يکه در مردان باه طاورمتوسط دوزی از دارو معادل دو برابر آنچه که بارا ی خاانم هااتجویز م يشود، برای کنترل علایم بيماری لازم است. علت این موضوع، تفاوت در متابوليسم و کليرانس داروهاا در دو جانس ذکر شده است) 53(.
داروهای ضد صرع. گزارشهای متعددی از مرالعات انساان ي و حيواني در خصو تأثير هورماون هاا ی جنسا ي زناناه شاامل استرادیول و پروژسترون بر آستانه تشنج وجاود دارد. بار ایا ن اساس، نسابت اساتروژن باه پروژساترون در فازهاای مختلافسيکل قاعدگي موجب تغيير شدت و فرکانس حملات صارع ي گردیده به نحوی که این حملات در فاز فوليکولر افزایش یافته و در فاز لوت ال کاهش نشان م يدهاد . ایا ن اثارات اساترادیول وابسته به جنس نبوده و تجویز استرادیول حتي به ماوش هاا ی جنس نر توانسته است موجب تغيير تعاداد و آساتانه حرکااتتشنجي در حيوان گردد) 54(.

تفاوت جنسي در بروز عوارض جانبي داروها
به طور کلي عوارض جانبي داروها در زنان به ميزان باالاتر و
شدت بيشتری بروز م يکند) 55(. Torsade de pointes یک عارضهی قلبي جدی و همره با اختلال ریتم قلب است که پس از مصر برخي داروها ایجاد م يشود و بروز آن در زنان بيشتر از مااردان اساات ) 56(. برخااي از داروهااا از قبياال داروهااای ض دآریتم ي )مانناد آمي ودارون(، آنت يبيوتي که ا )مانن د اریترومایسين و موکس يفلوکساسين(، ضد افسردگ يهاا )ماننادایمي اارامين، آماا يتااری تلين( آنتاا يسااایکوتي کهااا )مانناادکلرپروزمازین(، آنت يهيستامي نهاا و ضاد دردهاای اپيوئيا دی، فاصله QT را افزایش م يدهند و زميناه را بارا ی باروز ساندرمtorsade de pointes فااراهم ماا يکننااد )57(. همچنااين،

جدول 1. بعضي تفاوتهای وابسته به جنس در بيان و یا فعاليت آنزی مها یا ترانس ورترهای دخيل در متابوليسم یا فعاليت دارو )69-59(.
آنزیم/ ترانس ورتر جنس غالب مثال دارویي القا کننده/ مهار کننده فعاليت نکات باليني
CYP1A2 +M کلوزاپين، الانزاپين، استروئيدها ،فلوتاماید، ليدوکائين، مگزیلتين القا کننده: کاف ين، سيگار، ام رازول ،کاربامازپين، ریفام ين
مهارکننده: فلوواکسامين، سایتميدین ،
سي روفلوکساسين ،دی سولفيرام، داروهای ضد بارداری خوراکي حاملگي به دليل متابوليسم آهستهتر داروهای آنتي سایکوتيک در زنان ،بهبودی علایم در زنان بيشتر است البته عوارض جانبي مانند افزایش وزن و سندرم متابوليک هم در زنانبيشتر است.
CYP2A6 +F نيکوتين، کومارین داروهای ضد بارداری خوراکي سبب افزایش فعاليت آن ميشوند.
CYP 2B6 +M بوپروپيون، تاموکسيفن ،سيکلوفسفاماید، تيوت ا ،پروکاربازین القا کننده: St. John’s Wort ریفام يسين، فتيتوئين، فتوباربيتال بيان و فعاليت آنزیم در بين گروههای نژادی مختلف فرق
ميکند.
CYP2C9 M=F ایم يراسين، فنيتوئين، لوزارتان ،کاندزارتان، والزارتان کاهش فعاليت در حاملگي
CYP2C19 M=F ایمي رامين، توپيرامات داروهای ضد بارداری خوراکي یا وجود حاملگي سبب کاهش فعاليت آن ميشوند.
CYP2D6 +M کدئين، فلوکستين، هالوپریدول ،داکاربازین، سيس پلتين ،پروپرانولول، متوپرولول ،تاموکسيفن، اندانسترون ،نورتری تيلين مهارکننده: فلوکستين، پاروکستين ،کينيدین، افزایش فعاليت در حاملگي متابوليزه کردن بيشتر از20 درصد داروهای تجویزی، پليمورفيسم ژنتيکي شدید
CYP3A4 +F
سيکلوس ورین، اریترومایسين، نيمودی ين، وراپاميل، ميدازولام، تریازولام، آل رازولام، زول يدم، ایماتينيب، بودسوناید، کورتيزول مهارکننده: کتوکونازول اتينيل استرادیول ،اریترومایسين
القا کننده: ریفام يسين، جينکوبيلوبا ،استاتينها، باربيتوراتها، سندرم St.
John’s Wort، فعاليت در طول حاملگي افزایش ميیابد. فراوانترین CYP در کبد و آنزیم غالب در فاز یک متابوليسم
UDP-glucur onosyl
trans ferases (UGTS) +M هورمونهای استروئيدی ،استامينوفن، اگزازپام القا کننده: الکل و سيگار تحت تأثير رژیم غذایي قرار ميگيرد.
Aryl sulfotrans ferase +M استروژن، هورمون های تيروئيد ،استامينوفن القا کننده: تاموکسيفن
Catechol-O-methyl transferase +M دوپامين، نورآدرنالين، آدرنالين ،لوودوپا، آزاتيوپورین
N-acetyltransferases +M ایزونيازید، هيدرالازین
Multi-drug resistance
Protein
Mrp2
Mrp3

+F
+F
رژیم پرچربي بيان MrP2 کبدی را فقط درزنان کاهش ميدهد.
ترانس ورترهای کبدی و
رودهای Oatp1
Oatp2
Oatp4

=rat
=rat +F
ترانس ورتر های کليدی Organic Anion شامل Transporter l, 2,3,5 مرالعات حيواني وانساني در حال انجام است. گروههای مختلف دارویي
M: Male; F: Female
همانطور که قبلاً اشااره شاد، ریساک مورتاال يتي در زناان باامصر دیگوکسين بالاتر از مردان بوده و لذا توصا يه ما يشاود که در زنان دوز پایي نتری از دیگوکسين مصر شود و غلظاتپلاسمایي آن از ng/ml 8/0 بالاتر نرود.
بااه عاالاوه، های وکااالمي و های وناااترمي ناشااي از مصاار داروهای ضد فشارخون، خونریزی ناشي از داروهای ضد انعقااد و ساليسي لاتهاا، افازایش وزن و سنادرم متاابولياک ناشاي از داروهای آنت يساا یکوتيک در زناان شاای عتار باوده و باا شادتبيشتری ظاهر م يشاود )23(. همچنا ين عارضاه ی شکساتگ ياستخوان و لوپوس اریتماتوس ناشا ي از مصار گاروه دارویاي ضد دیابت به نام تيازولي دوند ی اونها هام وابساته باه جانسمررم شده است) 58(.
از دیگرموارد، بروز عارضهی راش پوسات ي متعاقاب مصار
داروهای Nevirapine و Efavirenz است که ميزان باروز آندر زنان 8-6 برابر مردان است. اختلال کبدی ناشي از مصار داروهای ضد صرع نيز در زنان بيشتر از مردان حادث م يشاود)19(.
در مجموع با توجه به ای نکه به نظر ما يرساد عاوارض داروهاا حداقل در ماورد داروهاای فاوق الاذکر و ساایر داروهاا یي کاهگزارشهای آن وجود دارد، در زنان بيش از ماردان اسات، لاذا پيگيری نتایج مصر داروها در این گاروه از اهم يا ت بيشاتر ی برخوردار بوده و تأکيد ما يشاود پزشاکان، داروساازان و ساا یر حر مرتبط، از ی کطر با انتخاب داروی جایگزین مناساب و یا تنظيم مقدار تجویز دارو به ميزان مناساب در ایا ن گاروه ازبيماران و از سوی دیگر با ارایه هشدارها و توصيههاا ی لازم باهبيماران و آگااه سااختن آنهاا از باروز احتماالي ایا ن عاوارض،زمي نهی مراجعه بيمار و در نتيجه مقابلهی درماني مناساب باااین اثرات ناخواسته را فراهم آورند .

بارداری و تغيير در فارماکوکينتيک داروها
دوران بارداری یکي از شرایط فيزیولوژیک خاا در زنااناسات ک ه هم راه ب ا تغيي رات هورم وني قاب ل توج ه و س ایر پارامترهای فيزیولوژیک بوده و م يتواند تغييرات معن يداری در مراحل مختلف کينتيک داروها ایجااد نمایا د. کااهش سارعتتخلي ه مع ده، اف زایش pH مع دی و وج ود ته وع در دوران بارداری موجب تغيير سرعت و ميزان جذب داروهایي م يشاود که در بخشهای مختلف لوله گوارش جذب م يشاوند . افازا یش حجم پلاسما و آب بدن موجب تغيير در توزیع داروها به ویا ژه داروهای محلول در آب و افزایش چربي موجاب تغ ييا ر حجامتوزیع و یا تجمع بافتي داروهای لي وفيا ل گردیا ده و تغييا ر در فعالياات آناازی مهااا و ترانساا ورترهایي ماننااد UGT و CYP متابولسيم داروها را تغيير م يدهد. غلظتهای بالای استروژن و پروژسترون نيز با تغيير فعاليت آنزی مهای کبدی موجب تسریع متابوليسم برخي داروها م يشوند. افزایش سارعت ف يلتراسا يون گلومرولي بر دفع داروها بهخصو آنهایي که عمادت اً از طریا ق کليهها دفع م يشوند، تأثير م يگاذارد. باه عناوان مثاال خاانم بارداری که بارا ی درماان صارع خاود از لاماوتریژین اساتفادهم يکرده است، افزایش تشنج مشاهده شده است کاه دل يا ل آن افزایش متابوليسم دارو توسط UGT و کليرانس باالاتر دارو درحاملگي م يباشد که سبب م يشود غلظت دارو حد پایي نتار ازغلظت درماني برسد. همچنين کاهش غلظت سارم ي آلباوم ين همراه با بالا رفتن چشمگير سروم هورماون هاا ی اساتروژن وپروژسترون، باه دل يا ل رقابات در اتصاال باه آلباومين موجابکاهش آلبومين پلاسما برای اتصال ساا یر داروهاا، افازایش یا ا مه ار فعالي ت آن زی مه ای CYP و اف زایش فعالي ت UGTs م يشوند) 70،71(.

نتي جهگيری
با توجه به اثرات قابل توجه و انکارناپذیر فاکتور جنسيت بارنقش پروفيلاکتيک و درماني داروهاا ضاروری اسات در انجااممرالعات و مراحل مختلف ارزیابي دارو موضوع جنسيت نموناهآزمودني را در نظر گرفت. نوسانات غلظت هورمونهاا ی جنسا ي در مراحل مختلف زندگي و شارا یط خاا فيزیولوژیا ک زناان مانند فازهاا ی مختلاف سايکل جنسا ي، بااردار ی و … بایا د در طراحي مرالعات دارویي و باال يني ماد نظار قارار گيا رد. ارایا ه آموزشه ای مس تمر و اف زایش آگ اهي و دان ش پزش کان و داروسااازان در زمينااه تااأثير معناا يدار حاااملگي، داروهااای ضدبارداری خوراکي و هورمون درماني بر روی مراحل مختلافکينتيک داروها شامل جذب، توزیع، متابوليسم و کليرانس دارو بسيار اهميت دارد .
با توجه به تغييا رات وابساته باه جانس در فارماکودیناام ي داروها، چنانچه یک خانم در یک پروسه درماني به طور مداوم ،عوارض جانبي بالاتر یا ا نتيجاه درماان ضاعي فتار ی را تجرباهم يکند، لازم است که پزشک، دوز دارو را تغييردهد یا ا دارو را عوض کند.
بنابراین، ضارور ی اسات پزشاکان محتارم و کاادر درمااني، دانش و شناخت کافي نسبت به تفاو تهای وابسته به جنس در آثار فارماکولوژیک داروها داشاته تاا بتوانناد باا تجاویز داروی مناس ب و تنظ يم و تص حي مناس ب دوز تج ویزی، ش انس موفقيت در درماان را باالا بارده و از باروز عاوارض ناخواساته دارویي بکاهند. بدیهي اسات رعا یات ایا ن ماوارد ما يتواناد در کاهش هزی نههای درماني و ارتقاا ی وضاع يت سالامت جامعاهبسيار تأثيرگذار باشد.

REFERENCES
.1 Whitley H, Lindsey W. Sex-based differences in drug activity. Am Fam Physician 2009; :)11(08 1254-.8
.2 Nicholas J, Barron D. The use of sodium amytal in the production of anesthesia in the rat. J Pharmacol Exp Ther 1932; 46(1): 125-9.
.3 Quinn GP, Axelrod J, Brodie BB. Species, strain and sex differences in metabolism of hexobarbitone, amidopyrine, antipyrine and aniline. Biochem Pharmacol 1958; 1(2): 152-9.
.4 Anderson GD. Using pharmacokinetics to predict the effects of pregnancy and maternal–infant transfer of drugs during lactation. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006; 2(6): 947-60.
.5 Raz L, Miller VM. Considerations of sex and gender differences in preclinical and clinical trials. Sex and Gender Differences in Pharmacology. Springer; 2013. p. 127-47.
.6 Pinnow E, Sharma P, Parekh A, Gevorkian N, Uhl K. Increasing participation of women in early phase clinical trials approved by the FDA. Womens Health Issues 2009; 19(2): 89-93.
.7 Johnell K, Weitoft GR, Fastbom J. Sex differences in inappropriate drug use: a register-based study of over 600,000 older people. Ann Pharmacother 2009; 43(7-8): 1233-8.
.8 Freire AC, Basit AW, Choudhary R, Piong CW, Merchant HA. Does sex matter? The influence of gender on gastrointestinal physiology and drug delivery. Int J Pharm 2011; 415(1): 15-28.
.9 Baraona E, Abittan CS, Dohmen K, Moretti M, Pozzato G, Chayes ZW, et al. Gender differences in pharmacokinetics of alcohol. Alcoholism: Clin Exp Res 2001; 25(4): 502-7.
.01 Waxman DJ, Holloway MG. Sex differences in the expression of hepatic drug metabolizing enzymes. Mol Pharmacol 2009; 76(2): 215-28.
.11 Whitley HP, Fermo JD, Chumney EC, Brzezinski WA. Effect of patient-specific factors on weekly warfarin dose. Ther Clin Risk Manage 2007; 3(3): 499.
.21 Bock KW, Schrenk D, Forster A, Griese E-U, Mörike K, Brockmeier D, et al. The influence of environmental and genetic factors on CYP2D6, CYP1A2 and UDP-glucuronosyltransferases in man using sparteine, caffeine, and paracetamol as probes. Pharmacogenet Genomics 1994; 4(4): 209-18.
.31 Yukawa E, Honda T, Ohdo S, Higuchi S, Aoyama T. Population‐Based Investigation of Relative Clearance of Digoxin in Japanese Patients by Multiple Trough Screen Analysis: An Update. J Clin Pharmacol 1997; 37(2): 92-100.
.41 Schwartz JB. The influence of sex on pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 2003; :)2(24 107-.12
.51 Schuetz EG, Furuya KN, Schuetz JD. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275(2): 1011-8.
.61 Regitz-Zagrosek V. Therapeutic implications of the gender-specific aspects of cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discovery 2006; 5(5): 425-239.
.71 van Assema DM, Lubberink M, Rizzu P, van Swieten JC, Schuit RC, Eriksson J, et al. Blood–brain barrier Pglycoprotein function in healthy subjects and Alzheimer’s disease patients: effect of polymorphisms in the ABCB1 gene. EJNMMI Res 2012; 2(1): 57.
.81 Pergolizzi JV, Taylor R, Raffa RB, Nalamachu S, Chopra M. Fast-acting sublingual zolpidem for middle-of-thenight wakefulness. Sleep disord 2014; .4102
.91 Anderson GD. Gender differences in pharmacological response. Int Rev Neurobiol 2008; :38 1-.01
.02 Ibarra M, Vázquez M, Fagiolino P. Sex effect on average bioequivalence. Clin Ther 2017; 39(1): 23-.33
.12 Ashiru DA, Patel R, Basit AW. Polyethylene glycol 400 enhances the bioavailability of a BCS class III drug (ranitidine) in male subjects but not females. Pharm Res 2008; :)01(52 .7232
.22 Miller VM, Kaplan JR, Schork NJ, Ouyang P, Berga SL, Wenger NK, et al. Strategies and methods to study sex differences in cardiovascular structure and function: a guide for basic scientists. Biol Sex Differ 2011; :)1(2 .41
.32 Regitz-Zagrosek V, Seeland U. Sex and gender differences in clinical medicine. Sex and Gender Differences in Pharmacology: Springer; 2013. p. 3-.22
.42 Myburgh R, Hochfeld WE, Dodgen TM, Ker J, Pepper MS. Cardiovascular pharmacogenetics. Pharmacol Ther 2012; :)3(331 280-.09
.52 Fischer M, Baessler A, Schunkert H. Renin angiotensin system and gender differences in the cardiovascular system. Cardiovasc Res 2002; :)3(35 672-.7
.62 Mackay FJ, Pearce GL, Mann RD. Cough and angiotensin II receptor antagonists: cause or confounding? Br J Clin Pharmacol 1999; :74 111-.4
.72 Mas S, Gassò P, Álvarez S, Ortiz J, Sotoca JM, Francino A, et al. Pharmacogenetic predictors of angiotensinconverting enzyme inhibitor-induced cough: the role of ACE, ABO, and BDKRB2 genes. Pharmacogenet Genomics 2011; 21(9): 531-8.
.82 Shah MR, Granger CB, Bart BA, McMurray JJ, Petrie MC, Michelson EL, et al. Sex-related differences in the use and adverse effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in heart failure: the study of patients intolerant of converting enzyme inhibitors registry. Am J Med 2000; 109(6): 489-92.
.92 Krecic‐Shepard ME, Barnas CR, Slimko J, Schwartz JB. Faster clearance of sustained release verapamil in men versus women: Continuing observations on sex‐specific differences after oral administration of verapamil. Clin Pharmacol Ther 2000; 68(3): 286-92.
.03 Dadashzadeh S, Javadian B, Sadeghian S. The effect of gender on the pharmacokinetics of verapamil and norverapamil in human. Biopharm Drug Dispos 2006; 27(7): 329-34.
.13 Jochmann N, Stangl K, Garbe E, Baumann G, Stangl V. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases. Eur Heart J 2005; 26(16): 1585-95.
.23 Kloner RA, Sowers JR, DiBona GF, Gaffney M, Marilee W, for list of Members SA, et al. Sex-and age-related antihypertensive effects of amlodipine. Am J Cardiol 1996; 77(9): 713-22.
.33 Hart EC, Joyner MJ. The curse of the sympathetic nervous system: are men or women more unfortunate? J Physiol 2010; 588(22): 4345-6.
.43 Momen A, Gao Z, Cohen A, Khan T, Leuenberger UA, Sinoway LI. Coronary vasoconstrictor responses are attenuated in young women as compared with age‐matched men. J Physiol 2010; 588(20): 4007-16.
.53 Luzier AB, Killian A, Wilton JH, Wilson MF, Forrest A, Kazierad DJ. Gender‐related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1999; 66(6): 594-601.
.63 Franconi F, Carru C, Malorni W, Vella S, Mercuro G. The effect of sex/gender on cardiovascular pharmacology. Curr Pharm Design 2011; 17(11): 1095-107.
.73 Mosca L. Controversy and Consensus About Statin Use. J Am Coll Cardiol 2012; 583-584
.83 Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, Kozinski M, Welton N, Fabiszak T, et al. Meta-analysis of impact of different types and doses of statins on new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2013; 111(8): 1123-30.
.93 Ma Y, Culver A, Rossouw J, Olendzki B, Merriam P, Lian B, et al. Statin therapy and the risk for diabetes among adult women: do the benefits outweigh the risk? Ther Adv Cardiovasc Dis 2013; 7(1): 41-4.
.04 Bellosta S, Paoletti R, Corsini A. Safety of statins. Circulation 2004; 109 (23 suppl 1): III-50-III-.7
.14 Valéra M-C, Gratacap M-P, Gourdy P, Lenfant F, Cabou C, Toutain CE, et al. Chronic estradiol treatment reduces platelet responses and protects mice from thromboembolism through the hematopoietic estrogen receptor α. Blood 2012; 120(8): 1703-12.
.24 Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi I, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006; 295(3): 306-13.
.34 Zotz RB, Klein M, Dauben HP, Moser C, Gams E, Scharf RE. Prospective analysis after coronary-artery bypass grafting: platelet GP IIIa polymorphism (HPA-1b/Pl A2) is a risk factor for bypass occlusion, myocardial infarction, and death. Thromb Haemostasis 2000; 83(3): 404-7.
.44 Berkley KJ. Sex differences in pain. Behav Brain Sci 1997; :)30(02 371-.08
.54 Mousavi Z, Shafaghi B, Kobarfard F, Jorjani M. Sex differences and role of gonadal hormones on glutamate level in the nucleus accumbens in morphine tolerant rats: a microdialysis study. Eur J Pharmacol 2007; :)2(455 145-.9
.64 Ghorbanpoor S, Garcia-Segura LM, Haeri-Rohani A, Khodagholi F, Jorjani M. Aromatase inhibition exacerbates pain and reactive gliosis in the dorsal horn of the spinal cord of female rats caused by spinothalamic tract injury. Endocrinology 2014; :)11(551 4341-.55
.74 Saghaei E, Abbaszadeh F, Naseri K, Ghorbanpoor S, Afhami M, Haeri A, et al. Estradiol attenuates spinal cord injury-induced pain by suppressing microglial activation in thalamic VPL nuclei of rats. Neurosci Res 2013; :)4(57 316.32
.84 Naderi A, Asgari AR, Zahed R, Ghanbari A, Samandari R, Jorjani M. Estradiol attenuates spinal cord injury-related central pain by decreasing glutamate levels in thalamic VPL nucleus in male rats. Metab Brain Dis 2014; :)3(92 763-.07
.94 Ahangar N, Kazemi B, Jorjani M. Effects of gonadal steroid hormones on GIRK 2 gene transcription in the rat central nervous system. Neurosci Lett 2008; :)3(134 201-.5
.05 Pleym H, Spigset O, Kharasch E, Dale O. Gender differences in drug effects: implications for anesthesiologists. Acta Anaesthesiol Scand 2003; :)3(74 241-.95
.15 Kornstein SG, Schatzberg AF, Thase ME, Yonkers KA, McCullough JP, Keitner GI, et al. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in chronic depression. Am J Psychiatry 2000; :)9(751 1445-.25
.25 Bano S, Akhter S, Afridi MI. Gender based response to fluoxetine hydrochloride medication in endogenous depression. J Coll Physicians Surg Pak 2004; 14(3): 161-5.
.35 Melkersson KI, Hulting AL, Rane AJ. Dose requirement and prolactin elevation of antipsychotics in male and female patients with schizophrenia or related psychoses. Br J Clin Pharmacol 2001; 51(4): 317-24.
.45 Saberi M, Pourgholami MH, Jorjani M. The acute effects of estradiol benzoate on amygdala-kindled seizures in male rats. Brain Res 2001; 891(1): 1-6.
.55 Patel H, Bell D, Molokhia M, Srishanmuganathan J, Patel M, Car J, et al. Trends in hospital admissions for adverse drug reactions in England: analysis of national hospital episode statistics 1998–2005. BMC Clin Pharmacol 2007; 7(1):
.9
.65 Drici M-D, Clément N. Is gender a risk factor for adverse drug reactions? Drug Saf 2001; :)8(42 575-.58
.75 Kurokawa J, Furukawa T. Non-genomic action of sex steroid hormones and cardiac repolarization. Biol Pharm Bull 2013; 36(1): 8-12.
.85 Jones SG, Momin SR, Good MW, Shea TK, Patric K. Distal upper and lower limb fractures associated with thiazolidinedione use. Am J Manage Care 2009; 15(8): 491-6.
.95 Anderson R, Walton M. Contraceptive choices: is the future with men? Womens Health 2005; :)2(1 183-.9
.06 Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther 2013; 138(1): 103-41.
.16 Schwartz J. The current state of knowledge on age, sex, and their interactions on clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther 2007; 82(1): 87-96.
.26 Huang H-J, Tsai M-L, Chen Y-W, Chen S-H. Quantitative shot-gun proteomics and MS-based activity assay for revealing gender differences in enzyme contents for rat liver microsome. J Proteomics 2011; 74(12): 2734-44.
.36 Buckley DB, Klaassen CD. Tissue-and gender-specific mRNA expression of UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) in mice. Drug Metab Disposition 2007; 35(1): 121-7.
.46 Gallagher CJ, Balliet RM, Sun D, Chen G, Lazarus P. Sex differences in UGT2B17 expression and activity. Drug Metabolism and Dispos 2010; dmd-110. DOI: 10.1124/dmd.110.035345
.56 Hao Q, Krishnaswamy S, Bekaii-Saab T, Al-Rohaimi A, von Moltke LL, Greenblatt DJ. UDPglucuronosyltransferase (UGT) 2B15 pharmacogenetics: UGT2B15 D85Y genotype and gender are major determinants of oxazepam glucuronidation by human liver. J Pharm Exp Ther 2004; 310(2): 656-65.
.66 Maiti S, Chen G. Tamoxifen induction of aryl sulfotransferase and hydroxysteroid sulfotransferase in male and female rat liver and intestine. Drug Metab Dispos 2003; :)5(13 637-.44
.76 Soldin OP, Mattison DR. Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2009; :)3(84 143-.75
.86 Abernethy DR, Divoll M, Greenblatt DJ, Ameer B. Obesity, sex, and acetaminophen disposition. Clin Pharmacol Ther 1982; :)6(13 783-.09
.96 Rost D, Kopplow K, Gehrke S, Mueller S, Friess H, Ittrich C, et al. Gender‐specific expression of liver organic anion transporters in rat. Eur J Clin Invest 2005; :)01(53 635-.34
.07 Costantine M. Physiologic and pharmacokinetic changes in pregnancy. Front Pharmacol 2014; :5 .56
.17 Mattison D. Clinical pharmacology during pregnancy: Academic Press; 2013.



قیمت: تومان

دسته بندی : پزشکی

دیدگاهتان را بنویسید