سال پژوهنده (مجله چهاردهم، مردادشماره پژوهشيو 3، پي دانشگاهدرشهريور پي علوم 691388، پزشكي صفحات شهيد117 تا 121بهشتي ) تاريخ تاريخ دريافت پذيرش مقاله:مقاله: 12/30/4/12/13871388

بررسي اثر آتورواستاتين بر فعاليت بيمار ي اسپونديليت انكيلوزان
دكتر آناهيتا اميرپور1*، دكتر ليلا حسني2، دكتر محبوبه صادقي2، دكتر اميراحمد نصيري3، دكتر رزيتا ابوالقاسمي3

استاديار، گروه روماتولوژي، بيمارستان امام حسين(ع)، دانشگاه علوم پزشك ي شهيد بهشتي
دستيار، گروه داخلي، بيمارستان امام حسين(ع)، دانشگاه علوم پزشك ي شهيد بهشتي
-9904205945

استاديار، گروه نفرولوژي، بيمارستان امام حسين(ع)، دانشگاه علوم پزشك ي شهيد بهشتي
چكيده
سابقه و هدف: استاتين ها علاوه بر تغيير در متابوليزم چربي، قادر به تغيير در فرآيند التهاب هستند. اين تحقيق به منظور تعيي ن اثر آتورواستاتين (Atorvastatin) بر كنترل فعاليت بيمار ي اسپونديليت انكيلوزان (AS) در بيماران سرپايي مبتلا به نوع فعال اين بيماري مراجعهكننده به بيمارستان امام حسين(ع) در سال هاي 1386 الي 1387 انجام گرفت.
مواد و روشها: اين مطالعه كارآزما يي باليني از نوع مقايسـة قبل و بعد، روي 20 بيمار مبتلا به بيماري فعال AS انجام شد. بيماران، علاوه بر ادامه دارو ي مصرف ي قبلي، تحت درمان با آتورواستاتين به ميزان 20 ميلي گرم روزانه به مدت 12 هفته قرار گرفتند. در ابتدا و انتهاي مطالعه، آزما يشهاي CRP ،ESR، كلسترول توتال، تري گليسيريد، LDL ،HDL و ارزيابي باليني از نظر معيارهاي BASDAI و BASFI، ارزيابي كلي بيمار از فعاليت بيماري خود، درد بيمار، خشكي صبحگاهي، BASMI، اتساع قفسـة سينه، شوبر اصلاحشده و فاصله اكسيپوت تا ديوار از بيماران به عمل آمد و تغييرات آنها مورد قضاوت آماري قرار گرفت.
يافته ها: بعد از درمان با آتورواستاتين، معيارها ي باليني، p<0/001) BASDAI)، ارزياب ي كل ي بيمار از فعاليت بيماري خود (05/0p<)، درد ستون فقرات (006/0p<)، خشك ي صبحگاهي (003/0p<0/04) BASMI ،(p<) و شوبر اصلاح شده (04/0p<) بهبودي قابل توجهي داشتند. 45% واجد بهبودي با معيار ASAS20 بودند.
نتيجه گيري: درمان با آتورواستاتين در بيماران مبتلا به بيماري فعال AS، مي تواند باعث بهبودي قابلتوجه در علايم بيمار و كاهش فعاليت بيماري شود. از آنجا كه مطالعـة حاضر دربرگيرنده دوره پيگيري پس از قطع درمان نبوده است، مطالعات تكميلي با بررسي دوره پيگيري پس از قطع آتورواستاتين و بررسي تجربي كامل پيشنهاد م يگردد.
واژگان كليدي: استاتين، آتورواستاتين، اسپونديليت انكيلوزان، فعاليت بيماري
15258020

مقدمه1
اسپونديليت انكيلوزان (AS)، بيمـاري التهابي مزمن و مرتبط با HLA-B27، با علت ناشناخته مي باشد (1). اين بيماري، سيستم اسكلتي محوري را در بالغين جوان با تظاهر ات باليني درد پشت، سفتي پيشرونده ستون فقرات درگير مي كند
(1و2). معيار سنجـش فعاليت بيماري AS، پرسشنامــــه
bath ankylosing spondylitis disease activity index; BASDAI است و بيماري فعال AS، با 4≥BASDAI مشخص ميشود (3). انتخاب هاي درماني براي بيماران AS محدود است. اساس درمان، داروهاي ضد التهابي غيراستروييدي (NSAIDs) و فيزيوتراپي مي باشد. تأثير داروهاي خط دوم

*نويسنده مسئول مكاتبات: دكتر آناهيتا اميرپور؛ تهران، خيابـان شـهيد مـدني،بيمارســـتان امـــام حـــسين (ع)، بخـــش داخلـــي؛پـــست الكترونيـــك :
[email protected]
تحت عنوان disease-modifying anti-rheumatic drugs(DMARDs) مانند سولفاسالازين و متوتركسات بر روي بيماري AS كمتر از ساير بيماري هاي روماتولوژيك مانند آرتريت روماتوييد مي باشد (4). مطالعات نشان داده است كه بهترين اثر سولفاسالازين، در بيماران مبتلا به AS با درگيري مفاصل محيطي مي باشد و در آن دسته از بيماراني كه فقط درگيري سيستم اسكلتي محوري دارند، كماثر يا بي اثر است (5و6)؛ در حالي كه ميزان درگيري مفاصل محيطي در AS،
30% مي باشد (7). اخيراً نشان داده شده كه در نسبت بالايي از بيماران مبتلا به AS، درمان با بلوكرهاي TNF-α مثل Etanercept و Infliximab باعث بهبود فعاليت بيماري آنها مي شود (8). با اي ن حال، اين درمان در حدود 30% از بيماران مؤثر نبوده است. در ضمن اين داروها، بسيار گران قيمت هستند و مصرف آنها با عوارض شديدي مانند عفونت هاي فرصت طلب همراه مي باشد (8). در مطالعات گستردة انجام شده، نقش استاتين ها در كاهش مرگ و مير قلبي- عروقي به تأييد رسيده است (9و10). اين تأثير تا حدودي ناشي از تغيير متابوليزم چربي و يا مكانيسم غير وابسته به چربي، تحت عنوان Pleiotropic Effect مي باشد (13-11). متعاقب كشف تأثير استاتين ها بر عملكرد سلول هاي التهابي و سيستم ايمني، مطالعات زياد ي برا ي بررس ي اين اثر استاتين ها بر بيماري هاي اتوايميون انجام شده است (14). اين مطالعات مخصوصاً در مورد تأثير استاتين بر بيماري آرتر يتروماتوييد، فراوان مي باشد كه در همگي آنها، به اشكال مختلف، سودمندي استاتين به تأييد رسيده است (17-15). اما در مورد بيماري AS، مطالعـات محدودي صورت گرفته است.
يكي از اين مطالعات توسط Van Denderen و همكاران در بيماران مبتلا به AS انجام شد و نشان داد ه شد كه درمان با Rosuvastatin منجر به بهترشدن فعاليت بيماري در بيماران مبتلا به AS فعال به همراه كاهش قابلتوجه در واكنش گرهاي فاز حاد التهاب (acute phase reactants) مي شود (18). با توجه به ا ين كه انتخاب هاي درماني در بيماري AS محدود ميباشند و استات ينها داراي اثر مفيد بر بيماري هاي خودايمني بوده و عوارض جانبي كمي دارند، اين تحقيق به منظور تعيين اثر آتورواستاتين بر كنترل فعاليت بيماري AS در مراجعين به بيمارستان امام حسين(ع) در سالهاي 1386 الي 1387 انجام شد.

مواد و روش ها
118/ دوماهنامه پژوهنده بررسي اثر آتورواستاتين بر فعاليت بيماري اسپونديليت
اين مطالعه با طراح ي كارآزما يي بال يني از نوع مقايسـه قبـل وبعد انجام شد . كليـ ة بيماران سرپا يي مبتلا بـهAS فعـال ، وارد مطالع ه ش دند. معياره ا ي تشخي ص ي ب راي AS، معياره اي تشخيصي اصـلاح شـده نيو يـورك (1984) بـود (1). بي مـاران، علاوه بر ادامه درمان هاي قبل ي، تحت درمان با آتورواستاتين بهميزان 20 ميليگرم روزانه بـه مـدت 12 هفتـه قـرار گرفتنـد. معيار سنجش فعال بودن بيماري، 4≥BASDAI بود. معيارهاي خروج از مطالعه عبارت بودند از: غير فعالبودن بيماري، سابقـه بروز عارض ه دارو يي ب ه دنبال مصرف استات ين هـا ، مـصرف اخ يـر داروهاي كاهنـدة چربـي، دريافـت اخ يـر داروهـاي بيولوژيـك، خانم هاي باردار يا ش يرده، حوادث قلبي-عروقي در طي سه ماهقبل از شروع مطالعه، سابق ه شكستگ ي سـتون فقـرات، تزر يـ ق اينترا آرتيكولار و يا پر ي آرتيكولار در طي يك ماه اخيـ ر، عـدمدريافتNSAIDs با دوز ماكزيمم يا حداكثر دوز قابلتحمـل و به مدت زمان كافي بـراي اثر دهـي ( بـيش از سـه مـاه)، عـدمدريافت سولفاسا لازين با مدت زمان كافي برا ي اثر دهي ( بـيش از چهار ماه ) و عدم دريافت متوتر كسات با مـدت زمـان كـافي بــراي اثردهــي (بــيش از ســه مــاه). بيمــاراني كــه داراي4≥BASDAI بودند پس از رد موارد خروج، وارد مطالعه شدند .
در ابتــدا و انتهــا ي مطالعــه، آزمــايش هــاي ســرعت رســوبگلبولهاي قرمز (ESR)، تست نيمه كمي پروتئين واكنشگرC (CRP)، كل سترول توت ال، تـر يگلي سيريد، ليپ وپروتئين ب ا دان سـيته ب الا (HDL)، ليپـ ـوپروتئين ب ا دان ســيته پ ايين (LDL) و ارزيــابـــ ي بالينــــي از نظــر BASFI ،BASDAI (bath ankylosing spondylitis functional index)، ارز يـابي كلــي بيمــار از فعاليــت بيمــار ي خــود (patient global assessment)، درد ستــــون فقــرات، خــشك ي صبـــحگاهي،
تحرك ستون فقرات، bath ankylosing spondylitis ) BASMImetrology index)، اتساع قفسه سـ ينه، شـوبر اصـلاح شـده وفاصله اكس يپوت تا ديوار به عمل آمد. در انتهاي مطالعه، معيار بهبــــودي assessment in ankylosing ) ASAS-20spondylitis-20) محاسبه شد. تمام بيماران فرم رضـايت نامـهآگاهانه كتبي را امضا نمودند. ميانگين هاي قبل و بعد از درمان با استفاده ازpaired t-test و يا ويلكاكسون با فاصلـه اطمينـان95% مورد قضاوت آماري قرار گرفت. مقـدارp كمتـر از 05/0، معني دار تلقي شد.

يافته ها
در اين مطالعه، 21 بيمار مبتلا به AS فعال مورد بررسي قرار گرفتند. در ابتداي مطالعه، يك نفر به علت ابتلا به عارضه جانبي ناشي از استاتين به شكل حساسيت پوستي و خارش و عدم تمايل به ادامه مصرف دارو، از مطالعه حذف گرديد. 20 بيمار ديگر ، تا پايان بررسي، داروي آتورواستاتين را مصرف كردند و دچار عارضـه دارويي نشدند. هيچكدام از بيماران در طي مطالعه تزريق داخل مفصلي يا اطراف مفصلي و يا داخل عضلاني كورتيكواستروي يد نداشتند.
بيـماران مورد مطـالعه، 16 نفر (80%) مرد و 4 نفر (20%) زن بودند كه ميانگين سني آنها 12/15±6/36 سال بوده و در دامنـــة سني 19 تا 76 سـال قرار داشــتند. 80% افراد HLA-B27+ بودند. طول مدت بيماري، 8/5±75/7 سال
(حداقل 1 و حداكثر 20) سال بود. تمامي بيماران، تحت درمان با NSAIDs بودند. نوع NSAID مصرفي، در 55% ايندومتاسين، 25% ناپروكسن و 20% ديكلوفناك بود. 15% بيماران تحت درمان با متوتركسات و 45% تحت درمان با سولفاساسالازين بودند. 4 بيمار (20%) داراي مفصل متورم و دردناك بودند. در انتها ي مطالعه، 9 بيمار (45%) واجد بهبودي با معيار ASAS20 بودند. بعد از درمان، متوسط BASDAI به طور معني داري، به ميزان 695/0 كاهش يافت (001/0p<).
جدول 1- ميزان شاخص هاي مورد بررسي بر حسب قبل و بعد از درمان در مبتلايان به اسپونديليت انكيلوزان
988314-104990

متغير مراحل قبل از درمان بعد از درمان تغييرات نتيجـ ة آزمون
p<0/3 0/36±1/43 3/49±1/65 3/85±2/08 BASFI
p<0/001 0/69±0/83 4/54±1/58 5/23±1/39 BASDAI
p<05 0/92±1/92 4/47±1/60 5/40±1/84 ارزيابي بيمار از خود
p<0/006 1/05±1/51 4/22±1/65 5/27±1/88 درد بيمار
p<0/003 0/72±0/95 3/92±2/47 4/65±2/23 خشكي صبحگاهي
p<0/3 0/1±0/34 4/60±6/47 4/7±6/62 فاصله اكسيپوت تا ديوار
p<0/04 -0/42±0/811 13/67±1/64 13/25±1/71 شوبر تصحيح شده (cm)
p<0/4 – 0/12±0/64 4/17±1/24 4/05±1/33 اتساع قفسـة سينه (cm)
p<0/04 – 1/27±2/56 12/91±5/08 11/63±5/06 (cm) BASMI
p<0/2 0/1±0/3 0/15±0/36 0/25±0/55 تعداد مفاصل متورم (44مفصل)
p<1 – 0/25±10/02 29/10±27/76 28/85±26/35 ESR (mm/h)
p<0/06 0/3±0/65 0/90±0/85 1/20±1/19 CRP بر اساس (+يا-)
p<0/0001 21/25±22/41 139/70±30/15 160/95±40/70 Cholesterol (mg/dl)
p<1 0/25±10/95 46/80±11/38 47/05±9/93 HDL (mg/dl)
p<0/0001 19/70±18/67 76/20±23/84 95/90±31/28 LDL (mg/dl)
p<0/009 9/95±14/99 86/80±29/25 96/75±40/17 TG (mg/dl)

بعد از درمان، درد بيمار نيز به طور معني داري به ميزان 05/1 كاهش يافت (006/0p<). ميانگين ارزيابي كلي بيمار از فعاليت بيماري خود بعد از درمان به ميزان 92/0 كاهش يافت و اين كاهش از لحاظ آماري معني دار بود (05/0p<). ميانگين كاهش خشك ي صبحگاهي بعد از درمان، 72/0 بوده و از لحاظ آماري معني دار بود (003/0p<). معيارهاي BASMI و شوبر اصلاحشده، از ميان معيارهاي اندازه گيري تحرك ستون
شماره 3، پي در پي 69، مرداد و شهريور 1388 دكتر آناهيتا امير پور و همكاران/ 119
326151772166

فقرات، بعد از درمان بهبود ي معني داري داشتند. ميزان كاهشميانگين CRP، 3/0 بود كه از لحاظ آماري، تغييرات مرزينشان مي دهد (06/0p<). كاهش بارزي در ميزان كلسترول توتال، LDL و تر يگليسريد بعد از درمان حاصل شد (جدول 1).
در نهايت از لحاظ آماري تغييرات معني داري در BASFI، اتساع قفسـة سينه، فاصله اكسيپوت تا ديوار، تعداد مفاصل درگير محيطي، ESR و HDL حاصل نشد (جدول 1)

بحث
بعد از درمان با آتورواستاتين، 45% بيماران واجد معيار بهبودي ASAS-20 بودند و در معيارهاي باليني BASDAI، درد ستون فقرات، ارزيابي كلي بيمار از خود و خشكي صبحگاهي، بهبود قابل ملاحظه اي حاصل شد. از متغيرهاي تحرك ستون فقرات، شوبر تصحيح شده و BASMI بهبودي داشتند. عدم مشاهده بهبودي در 2 تا از 4 معيار ارزيابي تحرك ستون فقرات ممكن است به علت وجود نواحي استخواني شده در ستون فقرات ناشي از بيماري طولكشيده باشد.
سطح سرمي CRP، بعد از درمان كاهش يافت؛ اما اين كاهش از لحاظ آماري مرزي بود و ESR، تغييرات معني دار آماري نداشت. در مورد فعاليت بيماري AS در بعضي منابع به اين نكته اشاره شده است كه فعاليت بيماري AS به عنوان وجود التهاب در نظر گرفته مي شود، اما سطح سرمي واكنش گرهاي فاز حاد در AS مشابـه ساير معيارهاي فعاليت بيماري تغيير نمي كند (19و20)، با توجه به اين مطلب مي توان نتيجه گرفت عدم تغيير در سطح سرمي ESR و CRP بعد از درمان در مطالعـة حاضر، به منزلـة عدم تغيير فعاليت بيماري نمي باشد.
در مطالعه آقاي Van Denderen و همكاران، براي بررسي اثر استاتين بر بيماري Rosuvastatin ،AS به مدت 12 هفته به ميزان 20 ميلي گرم روزانه تجويز شد و به مدت 12 هفته بدون درمان پيگيري شد. در پايان هفتـة 12، BASDAI، BASMI، درد و احساس بهبودي كلي بر اساس نظر پزشك و بيمار، بهتر شده است و بهبودي BASMI ،BASDAI و درد در فاز پيگيري به طور ثابت ادامه داشته است (18). تغييرات بهبودي در موارد فوق از لحاظ آماري معني دار نبوده، اما در مطالعه حاضر، تغييرات BASDAI، درد ستون فقرات، ارزيابي كلي بيمار از خود و خشكي صبحگاهي، به سمت بهبودي، معني دار بوده است.
در مطالعـه آقاي Van Denderen و همكارانش، كاهش فاكتورهاي التهابي ESR و CRP بعد از هفتـة دوازدهم مشاهده شد. در مطالعـه حاضر نيز فاكتور التهابي CRP بعد از اتمام درمان در هفتـة دوازدهم كاهش يافت، اما اين كاهش از لحاظ آمار ي مرزي بود و تغييري در ESR ديده نشد.
در مجموع، تمام نتايج فوق ميتواند نشاندهنده توانايي آتورواستاتين در كنترل فعاليت بيماري به همراه كاهش التهاب در اين بيماران باشد.
120/ دوماهنامه پژوهنده بررسي اثر آتورواستاتين بر فعاليت بيماري اسپونديليت
در پايان مطالعه، كاهش بارزي در ميزان كلسترول توتال و LDL و تري گليسريد حاصل شد. HDL در پايان هفتـة 12 تغيي ر قابل توجهي نداشت. در مطالعـ ة آقاي Van Denderen و همكاران و ي نيز HDL تغييرات معن يداري نداشته است (18). در بعضي مطالعات نشان داده شده است كه بيماري فعال AS با كاهش HDL همراهي دارد (21)، اما در مطالعه ما اين ارتباط نشان داده نشد. در بيماران مبتلا به AS، ريسك همراه ي بيمار ي قلبي- عروقي بالا مي باشد. با توجه به كاهش تري گليسريد و LDL مي توان نتيجه گرفت كه به كارگيري استاتين ها ممكن است منجر به محافظت قلبي- عروقي در بيماران مبتلا به AS از طريق تأثير مستقيم بر متابوليزمليپوپروتئين و اثرات مفيد آن در كنتر ل فرآيند التهابي حاصلاز بيماري زمينه اي گردد. البته براي اثبات اين موضوع، مطالعات وسيع و طولاني مدت لازم مي باشد.

نتيجه گيري
اين مطالعـه نشان داد در بيماران مورد بررسـي، آتورواسـتاتين قادر به كاهش قابل توجه در فعاليت بيماري AS بود. همچنين اين دارو ممكن است علاوه بر تغيير در فعال يت س يستم ايمني، نقش محافظتكنندگي قلب ي عروق ي نيز دا شته باشد.
ايـن مطالعـه داراي محـدوديت هـايي از جملـه نداشـتن گـروهكنترل، تك مركزيبودن مطالعه و نداشتن فاز پيگ يـري پـس ازقطع آتورواستاتين مي باشد. پيشنهاد ميشود مطالعات تكميلي به همرا ه بررسي دورة پيگيري پس از قطع آتورواستاتين انجـامشود.

تشكر و قدرداني
از جناب آقاي مهندس ولائي به لحـاظ كمـك هـاي بـي دريـ غ ايـشان بـرا ي ويـرايش و ارايـه بهتـر ايـن مقالـه سپاسـگزاري مي گردد.
REFERENCES
120778567667

Edward D, Harris, Ralph C. Budd Kelley’s text book of Rheumatology. Book on CD-ROM. 8th ed. Philadelphia: Elisevier Saunder’s; 2008, 1125-41.
Brophy S, Mac Kay K, Al-Saidi A, Taylor G, Calin A. The natural history of ankylosing spondylitis as defined by radiological progression. J Rheumatol 2002;29(6):1236-43.
Aletaha D, Smolen JS. The definition and measurement of disease modification in inflammatory rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am 2006;32(1):9-44.
Scalapino KJ, Davis JC Jr. The treatment ankylosing spondylitis. Clin Exp Med 2003;2(4):159-65.
Clegg Do, Reda DJ, Weisman MH, Cush JJ, Vasey FB, Schumacher HR Jr Comparison of Sulfasalazine and placebo in the treatment of ankylosing spondylitis: a department of veterans affairis cooperative study. Arthritis Rheum 1996;39(12):2004-12.
Gonzalez-Lopez L, Garcia-Gonzalez A, Vazquez-Del-Mercado M, Munoz-Valle JF, Gamez-Nava JI. Efficacy of methotrexate in ankylosing spondylitis: A randomized, double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004;31(8):1568-74.
Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Jamson JL, Longo Dan L, et al. Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed. New York: McGraw-hill, Medical Publishing Division; 2008; p.2019-119.
Braun J, Sieper J. Biological therapies in the spondyl arthritides- the current state. Rheumatology (Oxford) 2004;43(9):1072-84.
Sever PS, Dahlof B, Poulter NR. Prevention of coronary and stroke events with Atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentrations, in the Angolo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipids Lowering Arms (ASCOT-LLA): A multi centre randomized controlled trial. Lancet 2003;361(9364):114958.
Prevention of cardiovascular event and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) study group. N Engl J Med 1998;339(8):1349-57.
شماره 3، پي در پي 69، مرداد و شهريور 1388 دكتر آناهيتا امير پور و همكاران/ 121
Shovman O, Levi Y, Gilburd B, Shoenfeld Y. Anti inflammatory and immunomodulatory properties of statins. Immunol Res 2002;25(3):271-85.
Palinski W, Napoli C. Unraveling pleiotropic effect of statins on plaque rupture. Arterioscler thromb vasc Boil 2002;22(11):1745-50.
Halcox JPJ, Deanfield JE. Beyound the laboratory: clinical implications for statin pleitropy. Circulation 2004;109(21) (suppl 1):1142-8.
Gurevich VS, Shovman O, Slutzky L, Meroni PL, Shoenfeld Y. Statins and autoimmune disease. Auto immune Rev 2005;4(3):123-9.
McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, Hampson R, Scherbakov O, Ford I, et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): Double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;363(9426):2015-21.
Abud-Mendoza C, Dela Fuente H, Cuevas-Orta E. Therapy with statins in patients with refractory rheumatic disease: A preliminary study. Lupus 2003;12(8): 607-11.
Van Doornum S, Mc Coll G, Wicks IP. Atorvastatin reduces arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004,63(12):1571-5.
Van Denderen JC, Peters MJL, Van Halm VP, Van Der Host-BBruinsma JE, Dijkmans BAC, Nurmohamed MT. Statin therapy might be beneficial for patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65(5):695-60.
Spoorenberg A, van der Heijde D, de Klerk Dougados M, de Vlam K. Relative value of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein in assessment of disease activity in ankylosing spondylitis. J Rheum 1999;26(4):980-4.
Ruof J, Stucki G. Validity aspects of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein in ankylosing spondylitis: a literature review. J Rheum 1999;26(4):966-70.
Van Halm VP, Van Denderen JC, Peters MJL, J W R Twisk, M van der Paardt, I E van der Horst-Bruinsma, et al. Increased disease activity is associated with a deteriorated lipid profile in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65(11):1473-77.



قیمت: تومان

دسته بندی : پزشکی

دیدگاهتان را بنویسید