بررسي اثر متغيرهاي عملياتي در توليد نانو ذرههاي ايندومتاسين با روش جتهاي برخوردي محدود شده

مهشيد خرميان، سيد سيامک اشرف طالش*+
رشت، دانشگاه گيلان، دانشکده فني، گروه مهندسي شيمي، صندوق پستي 6573 ـ 53367

چكيده: مشکل عمده بسياري از داروها در صنعت داروسازي، فراهمي زيستي ناچيز آنها، به واسطه حلاليت و نرخ
انحلال پذيري ضعيف در بسياري از حلالها )به ويژه آب( مي باشد .کاهش اندازه ذرههاي دارويي تا مقياس نانو از جمله روشهايي است که در رفع اين مشکل مؤثر شناخته شده است. در پژوهش حاضر، توليد نانو ذرههاي ايندومتاسين با استفاده از روش جت هاي برخوردي محدود شده طي فرايند رسوب گذاري ضد حلالي صورت پذيرفته است .همچنين اثر متغيرهاي عملياتي مؤثر در فرايند مانند سرعت همزن، نسبت فرونشاني، غلظت محلول دارويي و شدت جريان کل به صورت تجربي مورد بررسي قرار گرفته است. با توجه به نتيجههاي به دست آمده از تصويرهاي ميکروسکوپ الکتروني روبشي ديده شد که با افزايش سرعت همزن از شرايط بدون همزدن به 544 وrpm 3044، اندازه ذرهها از 037 تا nm 88 کاهش يافته است. در بررسي تغييرهاي نسبت فرونشاني به صورت 7/3:3، 3:7 و 3:30، کاهش اندازه ذرهها از 301 تا 83 وnm84 ديده شد. بررسي افزايش متغير غلظت از 34 تا mg/mL 74، کاهش اندازه ذرهها از 18 تا nm 55 را همراه با تجمع در ذرهها نشان داد. در بررسي تغييرهاي شدت جريان کل نيز تأثير اين متغير در کاهش اندازه ذرهها از 17 تا nm 83 به ازاي افزايش آن از 644 تا ml/min344 ديده شد. همچنين نتيجههاي آناليز گرماسنجي پويشي تفاضلي مؤيّد اين امر است که روش جت برخوردي به خوبي قادر به توليد پلي مورفهاي شبه پايدار خالص  داروي ايندومتاسين مي باشد که ميتواند به طور چشمگيري انحلال پذيري اين ماده دارويي را افزايش دهد.
واژههاي كليدي: نرخ انحلال؛ ايندومتاسين؛ جتهاي برخوردي؛ نانو .ذرات
KEYWORDS: Dissolution rate; Indomethacin; Confined impinging jets; Nanoparticles.

مقدمه
طي سالهاي اخير، مشکل عدم حلاليت و يا حلاليت ناچيز مهم ترين عاملهاي محدود کننده ميزان جذب و در نتيجه بخش چشمگيري از داروهاي نوظهور در صنعت داروسازي، مانعهاي فراهمي زيستي)1( آنها ميباشد. از سويي سينتيک انحلال ، جدي در گسترش و تجاري سازي اين صنعت ايجاد کرده است .نيرو محرکه ي اصلي ويژگيهاي داروشناختي اين ترکيبهاي براي بسياري از داروهاي کم محلول در آب، نرخ انحلال يکي از کم محلول در بدن ميباشد [1]. درنتيجه نرخ انحلال در فرمولاسيون)2(

+E-mail: [email protected] عهده دار مکاتبات *
)3( Bioavailability )0( Formulation
13
اين دسته از داروها نقش حياتي دارد. طي سالهاي اخير ،تلاشهاي گستردهاي بهمنظور غلبه بر اين مشکل صورت گرفته است .
در اين بين، کاهش اندازه ذرهها به عنوان يک روش مؤثر در حل مشکل انحلال پذيري پايين مي باشد بهطوري که اين کاهش به عنوان يک امر اثبات شده و برتري مهم محسوب ميشود [3، 2].
نرخ انحلال دارو در بدن، تابعي از حلاليت ذاتي و سطح ويژه ي ذرههاي آن است. با کاهش اندازه، سطح تماس مؤثر ذرهها افزايش يافته و در نتيجه نرخ انحلال آنها نيز افزايش خواهد يافت.
به اين ترتيب در يک زمان معين، ذرهها با سرعت بيشتري در بدن حل شده و فراهمي زيستي آنها افزايش خواهد يافت [4].
روش رسوب گذاري به کمک ضد حلال مايع)1(، از جمله روشهاي کاهش اندازه ذرهها است که به دليل کنترل مؤثر اندازه ذرهها و نيز قابليت افزايش مقياس در مقايسه با ساير فناوريهاي موجود در اين زمينه، بسيار مورد توجه قرار گرفته است [6، 5].
در اين روش ماده دارويي مورد نظر در حلال مناسب حل شده و طي روشهاي گوناگون اختلاط، با ضد حلال مناسب که بهطول معمول آب است، مخلوط مي شود. سپس رسوبگذاري ماده حل شده ، به واسطه حضور ضد حلال انجام ميشود [7]. رسوبگذاري ذرهها در اين فرايند، نتيجه ي انجام همزمان مکانيسمهاي هسته زايي)2( و رشد مولکولي)3( و به دنبال آن فرايندهاي ثانويه مانند تجمع)4( است.
نيرو محرکه ي اصلي وقوع اين مکانيسمها فرا سير شدن)5( ميباشد که تمامي ويژگيهاي مهم ذرههاي تشکيل شده همچون اندازه، توزيع اندازه ذرات، شکل ظاهري و خلوص را تحت تأثير قرار ميدهد. اين پارامتر به صورت نسبت غلظت حقيقي حل شونده در محلول به غلظت تعادلي آن در مخلوط حلال و ضد حلال تعريف ميشود [8].
هستهزايي و رشد پديدههاي رقابت کننده در فرا سيرشدن هستند و اندازه ذرهها به وجود آمده به نتيجه ي اين رقابت بستگي دارد [9].
-35178973334

از ديدگاه کمّي، سرعت هستهزايي با افزايش فرا سيري به صورت تواني افزايش مييابد و درمقابل، سرعت فرايند رشد به صورت خطي با افزايش فرا سيري زياد ميشود [11، 11]. به تعبير ديگر يک افزايش کوچک در هسته زايي، منجر به افزايش چند برابري
))35(( MicromixingConfined two -impinging jets reactor
)8( Energy dissipation
)1( Induction time
)34( Mahajan
نرخ هسته زايي و تنها يک افزايش کوچک در نرخ رشد ميشود.
بنابراين در فراسيريهاي بالا، فرايند هستهزايي مکانيسم اصلي تشکيل رسوب بوده و نرخ بالاي هستهزايي منجر به توليد تعداد بسيار زياد هستههاي ريز مي شود. اما هنگاميکه فراسيري کم است، فرايند رشد غالب شده و انباشتگي ذرهها برروي همديگر به تدريج انجام ميشود. در نتيجه تمايل کمتري به تشکيل تعداد هستههاي بيشتر وجود داشته و در اين شرايط است که ذرههاي بزرگتري به دست ميآيد.
شرط ايجاد فراسيريهاي بالا و همگن، بهبود شرايط اختلاط و ايجاد اختلاط بسيار مؤثرّ است و اين امر زماني محقق ميشود که اختلاط در مقياس مولکولي)6( رخ دهد [9]. دستيابي به اختلاط در مقياس مولکولي ايده آل و سريع در دستگاههاي اختلاط پيوسته با زمان تماس کوتاه و بيشترين انرژي اختلاط امکان پذير است. راکتور جتهاي برخوردي محدود شده)7( از جمله تجهيزات اختلاط سريع است که در آن دو جت با سرعت خطي بالا، در يک محفظه اختلاط کوچک برخورد ميکنند .
اين راکتورها با ايجاد منطقه اي با اتلاف انرژي)8( بسيار بالا ، در اثر برخورد غير الاستيک بين جتهاي سرعت بالا و اطمينان از عبور نکردن جريانهاي اختلاط بدون جريان کنارگذر از اين منطقه ،به ترتيب شدت مناسب براي اختلاط و حفظ نسبت مولي مورد دلخواه جريانها در طي فرايند اختلاط را فراهم ميکنند که به اين ترتيب رسيدن به اختلاط در مقياس مولکولي ايده آل در مقياس آزمايشگاهي را تضمين ميکنند [12، 9]. از سوي ديگر کوچکتر بودن زمان مشخصهي اختلاط در مقياس مولکولي از زمان مشخصه القاي)9( هستهزايي در فرايندهايي مانند رسوب گذاري، که تأثيرپذيري متغيرهاي فرايند از ويژگيهاي اختلاط را کمينه ميکنند، ويژگي مهم ديگري است که کارايي جتهاي برخوردي محدود شده را به عنوان يک فناوري نوين اختلاط پيوسته توسعه بخشيده است [13، 12].
ماهاجان)11( و همکاران [12] جتهاي برخوردي محدود شده را در مشخصه سازي زمان اختلاط در مقياس مولکولي فرايند رسوبگذاري سريع، به صورت تابعي از شرايط هيدروديناميکي و
Liquid antisolvent precipitation
))30(( Nucleation
)6( Growth
)5( Agglomeration
)7( Supersaturation
11

شکل
3
ـ

شما

نمای
يي

راکتورجت
شد

محدود

برخوردی

های
.
ه

شکل

3

ـ

شما

نمای

يي

راکتورجت

شد



قیمت: تومان

دسته بندی : شیمی و مهندسی شیمی

دیدگاهتان را بنویسید